用于不对称催化的分子表示方法与机器学习算法的基准测试：以钯催化的脱羧不对称烯丙基烷基化为案例研究

《Journal of Cheminformatics》：Benchmarking molecular representations and machine learning algorithms for asymmetric catalysis: a palladium-catalysed decarboxylative asymmetric allylic alkylation case study

　　

摘要

与药物设计或材料科学等其他应用相比，机器学习在金属-配体不对称催化领域的应用仍然较少。目前的策略通常集中在改进现有的描述符（如最初为药物化学设计的那些）、开发新的定制化空间和电子描述符以及使用分子指纹上。由于缺乏用户指南，如此多样的方法使得选择最适合用于建模新不对称催化问题的机器学习工具变得困难。在不对称催化金属-配体发展的早期阶段，这种情况更为严重，因为此时往往只有有限的数据能够说明配体和底物如何影响反应的立体选择性。在此，我们提出了一种用于不对称催化机器学习研究的基准测试流程，并对各种反应表示方法进行了比较评估，这些方法包括定制化的电子和空间描述符、指纹（CircuS和Morgan）、物理化学描述符（来自RDKit）、机器学习生成的表示方法（ChemBERTa、MolT5和UniMol）以及图表示方法，同时还结合了多种机器学习算法（支持向量回归器、随机森林、极端梯度提升、多层感知器和图神经网络）。我们使用了一个包含103个处于早期发展阶段的钯催化脱羧不对称烯丙基烷基化反应的数据库（三种Trost型配体和54种底物），来预测反应的对映选择性，同时评估了在数据量较少的情况下以及在随机分割和底物-骨架分割条件下的外推性能。另外，还有一个包含19个较新开发的反应的外部验证数据集用于最终评估。在各种数据条件下，Morgan指纹、ChemBERTa以及定制化的V4描述符被证明是最可靠的表示方法，而随机森林则是最稳定的算法；对于完全未知的底物，GNN集成模型能给出最准确的预测结果。重要的是，基于骨架的分割方式比随机分割更能可靠地估计实际场景下的外推性能。事后可解释性分析（SHAP和积分梯度）表明，定制化和指纹表示方法能够提供有关驱动对映选择性的底物和催化剂特征的具有化学意义的见解，而基于嵌入和RDKit的表示方法则无法做到这一点。最后，该方法还在不对称氢化反应和钯电催化C–H活化反应数据集上得到了验证，证明了其在多种不对称反应中的应用潜力。

科学贡献

本文介绍了一个由Guiry团队发表的文章中筛选出的103个钯催化脱羧不对称烯丙基烷基化反应的数据库，同时还包含了19个较新反应的外部验证数据集。为此类反应，我们开发了一种定制化的、可解释的描述符策略，该策略结合了片段级的空间参数（范德华体积）和电子参数（基于Hammett公式），无需进行DFT计算或依赖实验得到的晶体结构。此外，我们还提出了一种系统性的基准测试方法，用于在现实条件下评估各种分子表示方法与机器学习算法的组合效果，这些条件包括较小的训练集和化学空间中的外推任务，该方法已在三种不对称催化反应数据集（DAAA、不对称氢化反应和C–H活化反应）上得到了验证。