CAR-T细胞治疗CD123阳性恶性肿瘤的疗效分析及与维奈托克联合治疗的可行性探讨

《Annals of Hematology》：Efficacy analysis of CAR-T cells against CD123-positive malignant tumors and exploration of the feasibility of combination therapy with venetoclax

　　

摘要

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞）已被广泛用于治疗血液系统恶性肿瘤，但在治疗髓系肿瘤方面的疗效较为有限。我们回顾性分析了15例髓系肿瘤患者使用CD123 CAR-T细胞的疗效与安全性（研究编号：ChiCTR2000041054）。我们研究了Venetoclax对CD123 CAR-T细胞增殖、亚群分布及细胞毒活性的影响，并通过多组学测序技术探究其背后的机制。临床试验显示该疗法的疗效不佳，仅有4名患者达到MRD-CR状态，1名患者达到MRD+CR状态。浓度为10nM的Venetoclax能显著降低HL-60、Molm13和THP1细胞的存活率，但对CAR-T细胞并无显著影响。在特定浓度范围内，随着Venetoclax浓度的升高，CAR-T细胞的细胞毒效应也会逐渐增强。在100nM浓度组中，细胞的杀伤率（p＜0.000）以及细胞因子的分泌水平（p＜0.000、0.001和0.028）均显著高于0nM浓度组。进一步的研究表明，先用Venetoclax处理CAR-T细胞（生成V-CD123 CAR-T细胞）后，即使在效应细胞与靶细胞的比例仅为1:10的情况下，也能显著提升其细胞毒活性。通过结合转录组学和代谢组学测序的多组学分析，我们发现CD123 CAR-T细胞与V-CD123 CAR-T细胞在关键代谢途径上存在显著差异。我们认为，低剂量Venetoclax与CD123 CAR-T细胞联合使用可增强细胞毒性，这一效果可能源于CAR-T细胞代谢功能的优化。