新冠后状态对自主神经功能、下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴活性及心理状态的影响

《Bratislava Medical Journal》：Impact of Post-COVID-19 Status on Autonomic Function, Hypothalamic-Pituitary-Adrenal (HPA) Axis Activity and Psychological Status

　　

目的：COVID-19可能与整合应激调节系统的长期改变相关，包括自主神经系统（autonomic nervous system, ANS）和下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA）轴。本研究评估了新冠后状态个体的ANS和HPA轴活性及其心理状态。方法：这项横断面研究纳入了97名18-30岁的大学生：37名有COVID-19感染史（13名女性，24名男性）和60名无既往感染史（17名女性，43名男性）。新冠后评估在感染后约两年进行。自主神经功能通过5分钟心率变异性（heart rate variability, HRV）记录评估（HR、SDNN、RMSSD、pNN50、TP、HF、LF、VLF、LF/HF）。HPA轴活性通过酶联免疫吸附测定（enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA）测量的唾液皮质醇评估。心理状态通过状态-特质焦虑量表（State-Trait Anxiety Inventory, STAI-I/II）和匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh Sleep Quality Index, PSQI）评估。同时记录了血压、血氧饱和度和体温。结果：两组间HRV参数无差异（p>0.05）。有COVID-19感染史个体的唾液皮质醇水平高于对照组（p=0.042）。STAI-I（p=0.810）、STAI-II（p=0.130）和PSQI评分（p=0.157）在新冠后个体与对照组之间具有可比性。平均血压值在各组间相似；然而，有COVID-19感染史的女性参与者舒张压较低（p=0.036）。体温（p=0.084）和外周血氧饱和度（SpO₂）（p=0.542）在两组间也具有可比性。结论：新冠后状态似乎与HPA轴活性增加相关，尽管自主神经功能和心理状态得以保留。感染后近两年皮质醇水平的持续升高表明，COVID-19可能对应激反应系统产生持久影响。这些发现表明，该疾病的影响可能超出急性期，并涉及持续的神经内分泌改变。

该研究发表于《Bratislava Medical Journal》，旨在探讨COVID-19感染后长期存在的生理与心理变化。自2019年末COVID-19大流行以来，大量临床证据表明该疾病不仅局限于呼吸系统，还可累及心血管、神经及精神系统，呈现全身性临床特征。特别是急性心脏受累、心肌损伤及应激相关心血管反应被认为在疾病严重程度与预后中起决定性作用。这些发现提示，COVID-19的临床表现不仅由结构性器官损伤所塑造，还可能通过参与应激反应调节的生理系统介导。应激是一个影响多系统的复杂过程，主要由自主神经系统（autonomic nervous system, ANS）和下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA）轴调节。应激水平升高表现为交感神经活性增强和副交感神经活动受抑，而长期应激则导致HPA轴激活和皮质醇分泌增加。因此，联合评估ANS和HPA轴活性被推荐用于全面评价应激反应。ANS活性可通过心率变异性（heart rate variability, HRV）评估，HRV反映自主神经调制；HPA轴活性则可通过唾液皮质醇水平监测。尽管现有研究证实COVID-19感染可诱导心肌损伤、自主神经功能障碍及应激相关心脏反应等心血管效应，但这些效应与应激反应调节生理系统之间的关系尚未充分阐明。既往研究中，代表ANS和HPA轴的生物标志物如HRV和皮质醇大多被单独检测，限制了对其整合生理意义的理解。在此背景下，同时评估HRV和皮质醇有助于更全面理解COVID-19后的应激相关生理反应。基于此，研究人员开展了这项研究，旨在通过HRV和皮质醇测量联合评估感染至少两年后个体的ANS和HPA轴功能，以阐明应激调节机制的长期生理效应。

该研究采用横断面观察性设计，于2023年在土耳其Bing?l大学进行。研究纳入97名18-30岁志愿者，分为有COVID-19感染史组（37人，13女24男）和无感染史对照组（60人，17女43男）。COVID-19感染标准基于卫生部数据库官方记录。感染严重程度方面，2名参与者需要持续气道正压通气（continuous positive airway pressure, CPAP），其余无需CPAP；无参与者需要侵入性机械通气（invasive mechanical ventilation, IMV）。排除标准包括慢性疾病、物质使用（含吸烟饮酒）、规律用药、激素治疗或任何确诊的内分泌或心血管疾病。测量在感染后约2-3年进行。参与者测试前5小时禁咖啡因和吸烟，于11:00-15:00进行。HRV分析采用5分钟肢体导联心电图（ECG）记录，受试者静坐休息位，使用Poly-Spectrum-8/EX系统。记录前休息5分钟以确保稳定，未施加任何生理或心理挑战，仅在静息条件下评估HRV。HRV数据使用ECG系统内置分析软件处理。时域参数中，SDNN反映整体变异性，RMSSD和pNN50代表副交感神经调制；频域中，HF反映副交感神经调制和呼吸相关变异，LF反映交感与副交感神经调制的组合且与压力反射机制相关，LF/HF比值被广泛用作自主神经平衡指数。随后采集1 mL唾液样本测定即刻皮质醇水平，样本于-18°C保存至分析日，采用ELISA方法测定。心理评估使用状态-特质焦虑量表（STAI-I评估状态焦虑，STAI-II评估特质焦虑）及PSQI评估睡眠质量。同时测量血压、体温和SpO₂。

研究结果显示，两组在性别分布、年龄和BMI方面无显著差异。HRV分析方面，时域参数（HR、SDNN、RMSSD、pNN50）和频域参数（TP、VLF、LF、HF、LF/HF比值）在两组间均无统计学差异。HPA轴评估显示，有COVID-19感染史个体的唾液皮质醇水平显著高于对照组（Z=-0.783，p=0.042）。心理状态评估表明，两组在STAI-I、STAI-II和PSQI评分上均无显著差异。生命体征方面，各组平均血压值相似，但有COVID-19感染史的女性参与者舒张压较低（Z=-2.100，p=0.036）；体温和SpO₂在两组间具有可比性。

在讨论部分，研究人员围绕HPA轴与COVID-19、自主神经系统与COVID-19的关系展开了详细分析。

关于HPA轴与COVID-19：研究观察到有COVID-19感染史个体唾液皮质醇水平升高，提示感染后神经内分泌反应可能长期持续，感染后生理应激可能通过皮质醇水平反映。可能机制涉及感染后炎症反应与HPA轴的相互作用：迷走神经可将外周炎性信号传递至中枢神经系统，激活HPA轴并增加皮质醇分泌；通过传出迷走-交感交互作用，某些T细胞亚群可释放乙酰胆碱，限制脾脏巨噬细胞产生炎性细胞因子。迷走神经调制不足时，炎症反应可能失调并进展为细胞因子风暴。既往研究报道COVID-19感染可能通过全身炎症、生理应激和细胞因子风暴机制增加皮质醇水平，即使ACTH水平正常，提示新冠后皮质醇升高不能仅用经典ACTH介导途径解释，还可能与炎症和生理应激反应相关。元分析结果也支持皮质醇反应可能与COVID-19临床病程、疾病严重程度和感染相关生理应激有关。然而，本研究未按疾病严重程度分层限制了解释力度。此外，样本为大学生群体需考虑学术应激的影响：大学生常因学业表现期望和个人生活变化经历较高应激，考试等因素是重要心理社会应激源。学术应激研究表明唾液皮质醇可作为敏感的应激反应生物标志物，但皮质醇反应并非总是单向的，部分研究报道学术应激下皮质醇降低或HPA轴反应迟钝。因此，观察到的皮质素升高可能不完全归因于感染后生物学效应，还可能与学术应激、个体心理状态和HPA轴反应个体变异性相关。另一考虑因素是本研究皮质醇样本于11:00-15:00采集，而皮质醇对昼夜节律高度敏感；既往研究发现轻症COVID-19患者傍晚和夜间皮质醇水平升高，但早晨皮质醇无显著差异，提示新冠后皮质醇反应可能因时间而异。

关于自主神经系统与COVID-19：本研究未发现两组HRV参数有统计学差异。既往COVID-19相关研究中最常检测的HRV参数为SDNN、RMSSD、LF和HF，其次是LF/HF比值和pNN50。长期COVID-19效应中最一致的发现是SDNN降低，而RMSSD、LF和HF结果变异较大。尽管存在方法学限制，研究显示COVID-19康复者或长新冠（long COVID）患者SDNN水平趋于降低，可能存在副交感神经抑制；LF和HF值通常低于健康对照。但也有研究发现长新冠症状持续超过三个月者SDNN显著增加而RMSSD显著降低，提示与长新冠相关的自主神经失衡。这些差异表明结果可能因测量方法、评估持续时间和研究人群特征而异。本研究未发现HRV参数显著差异可能与以下因素有关：与感染后时间相关（LF/HF比值随感染后时间延长而显著降低）、样本为大学生群体、以及未测量呼吸频率（对HF成分生理解读的方法学限制）。此外，大学生群体的心理因素也需考虑：COVID-19与一般人群及大学生群体焦虑、抑郁和应激增加相关；学术考试应激与HRV相关，长期高应激学生后期发生急性心肌梗死和/或代谢综合征风险增加。然而，也有研究报道独自在国外生活与在家乡与家人生活的学生在RMSSD、与家人朋友交流、感知应激和抑郁方面无显著差异，提示某些心理社会因素可能并非始终具决定性。

关于生命体征：COVID-19感染后，年轻成人报告了与中心动脉僵硬度增加、外周血管功能障碍和交感神经活性升高相关的血管损伤。血压研究结果不一致，有报道正常血压值，也有感染后血压升高，差异归因于测量技术和评估条件。动态血压监测研究显示封锁期间收缩压和舒张压均下降，在既有高血压患者和封锁早期更为明显。SARS-CoV-2感染可能长期促进血压升高的机制涉及肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS）：病毒可能通过降低ACE2表达导致血管紧张素II水平升高，触发血管收缩、炎症和氧化应激过程。本研究通过方差分析评估平均动脉压对HRV参数的影响，发现平均动脉压与HR（p=0.001）和SDNN（p=0.038）相关，但与其他HRV参数无关联。既往研究指出HRV不仅反映自主神经活动，还反映动脉血压和呼吸等生理输入；压力反射作为血压调节标志物反映心脏与循环系统交互作用。本研究未测量呼吸参数是解读结果的方法学局限。体温和SpO₂是COVID-19临床病程评估和监测的主要生理指标，发热在相当大比例患者中出现但流行率变异大，且并非所有病例在疾病活动期均发热。本研究未观察到两组体温和休息SpO₂的差异，与既往发现一致：即使扩散能力降低或影像学肺异常，休息氧饱和度仍保持；60天随访数据显示因持续低氧血症需要补充氧气的需求相对较低。传染病暴发不仅影响感染者身体健康，还影响未感染隔离人群的心理健康和生活质量。COVID-19大流行与焦虑、抑郁和应激增加相关，隔离措施的心理影响从中度到重度不等。这些心理效应还负面影响睡眠模式和质量。本研究未发现在STAI-I、STAI-II、PSQI等方面两组存在显著差异，但发现无COVID-19感染史男性中STAI-II评分较低。文献显示全球应激源与焦虑水平相关，女性倾向表现出比男性更高的焦虑水平。STAI-I评估瞬态情绪状态，而样本为2-3年前感染COVID-19的个体，故应谨慎解读；STAI-II反映更稳定的特质焦虑，更适合评估长期心理特征。

研究局限性包括：HRV测量仅获得新冠后数据，无感染前数据对照；未应用生理挑战方案诱发自主神经反应，所有评估在静息条件下进行；未测量呼吸参数；皮质醇测量限于白天时间窗口，未能评估昼夜变化和睡眠-觉醒相关皮质醇反应；未评估细胞因子水平、ACTH水平和其他炎症参数，限制了对HPA轴活性与炎症过程关系的全面解读；按疾病严重程度分层后样本量有限（重度n=2），无法进行严重度比较；疫苗接种状态未能建立完全可比的分组，但各组疫苗接种情况相似可能部分减小了潜在影响。

研究结论为：有和无COVID-19感染史个体间HRV参数相似，提示新冠后阶段静息状态下的自主神经调制可能未受显著影响。相反，既往COVID-19感染个体中观察到的较高皮质醇水平可能提示HPA轴的潜在参与。STAI-II评分（评估长期应激）无显著差异，使该发现是否应激相关难以确定。皮质醇水平的这种升高可能是新冠后时期值得注意的生理观察，需要通过更全面的研究进一步阐明其潜在机制。