对胰腺癌的整合性突变与网络分析揭示了关键基因及信号通路

《Functional & Integrative Genomics》：An integrative mutational and network analysis of pancreatic cancer reveals key genes, and signalling pathways

　　

摘要

胰腺癌是一种致命性极高的恶性肿瘤，其5年生存率仅约为5%。要准确评估胰腺癌的预后，就必须了解关键信号通路中各种蛋白质之间的复杂相互作用网络。在此，我们通过从cBioPortal获取10项胰腺癌研究中的6,325个样本的相关基因突变数据，采用了系统化的方法进行分析。最终获得了15,088个基因，其中突变频率超过10次的基因被筛选出来，共计1,617个基因。这些基因被分为五个等级（PC-TierII至PC-TierV），PC-TierI包含6个高频突变基因，分别是KRAS（73.40%）、TP53（51.20%）、SMAD4（18.70%）、TTN（14.20%）、CDKN2A（12.40%）和MUC16（6.70%）；PC-TierII则包括ARID1A（5.60%）、RNF43（5.20%）和FLG（5.00%）。随后，我们使用EnrichR工具包对这些基因进行通路富集分析，再通过GeneMANIA进行共表达相互作用分析。ACVR1B、KRAS、RBBP8、SMAD4、STK11和TP53被认为与胰腺癌相关（OMIM ID: 260350）。胰腺癌的KRAS突变数量低于卵巢癌和子宫癌，而最常见的KRAS突变类型为KRAS^G12D、KRAS^G12V、KRAS^G12C、KRAS^G12R和KRAS^G12A。我们还研究了本研究中发现的胰腺癌基因在各类与胰腺癌相关的信号通路中的相互作用，如RTK-RAS、WNT/β-Catenin、NOTCH、Hedgehog、TGF-β，以及由胰腺癌相关基因编码的蛋白质相互作用。此外，通过跨数据库的EnrichR通路重叠分析发现，由胶原蛋白、层粘连蛋白、离子通道和轴突引导基因在多个胰腺癌相关通路中反复出现，从而形成了高度相互关联的细胞外基质/整合素和神经元信号传导模块。我们将这份胰腺癌基因列表与四种现有的胰腺癌基因检测面板进行了对比，Invitae和Fulgent的基因覆盖范围最广，有20个基因被覆盖，其中16个基因是所有四种检测服务都能检测到的；而GeneD和Prevention Genetics的基因覆盖范围为17个，且在TSC1、TSC2和NF1等罕见癌症易感基因方面存在明显缺失。总体而言，这些研究结果进一步明确了胰腺癌的分子特征，指出了具有潜在临床应用价值的重点基因和信号通路。