《Pharmacological Reports》：AMPA receptor modulation in depression: from molecular mechanisms of plasticity to therapeutic translation
编辑推荐：
谷氨酸能系统中，尤其是N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体，长期以来一直是抑郁症新型治疗策略研究的重要焦点；而作为NMDA受体拮抗剂的氯胺酮（ketamine）在临床上的成功，构成了该领域的重要突破。与此同时，α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸（A
谷氨酸能系统中，尤其是N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体，长期以来一直是抑郁症新型治疗策略研究的重要焦点；而作为NMDA受体拮抗剂的氯胺酮（ketamine）在临床上的成功，构成了该领域的重要突破。与此同时，α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸（AMPA）受体作为谷氨酸能系统的另一关键组成部分，也已被研究数十年；近年来，对其兴趣的再次升温，源于越来越多证据表明，AMPA受体激活与氯胺酮给药后观察到的快速抗抑郁效应及突触可塑性密切相关。
在靶向AMPA受体的药理学制剂中，正向变构调节剂（positive allosteric modulators）AMPAkines尤受关注。该类化合物通过延长AMPA受体通道开放时间，增强兴奋性神经传递，并上调脑源性神经营养因子（BDNF）表达。临床前研究一致显示，低效应型（low-impact）AMPAkines具有抗抑郁样作用，且相较于具有癫痫发作风险的高效应型（high-impact）化合物，表现出更有利的安全性特征。尽管初步临床试验支持上述发现，但其研究范围有限，也凸显出持续存在的转化挑战。
这些挑战包括治疗窗狭窄、药代动力学特性欠佳，以及动物模型预测效度有限。因此，AMPAkines可被视为一类具有潜力的速效抗抑郁药物，但其临床转化仍面临显著障碍。该叙述性综述旨在整合以下方面的证据：AMPA受体在神经可塑性中的作用、AMPA受体调节剂（AMPAkines）影响神经可塑性的治疗潜力，以及其在抑郁症中的潜在治疗应用。
Introduction
文章首先指出，抑郁症是全球范围内导致生活质量下降与生产力损失的重要精神障碍之一，临床上主要表现为情绪低落、快感缺失、睡眠与食欲异常、疲劳及注意力受损。由于缺乏经验证的生物学标志物，其诊断仍主要依赖病史采集与精神状态检查。作者据此强调，抑郁症病因具有高度异质性，既受到遗传因素影响，也与童年逆境、生活应激等环境暴露密切相关。围绕其病理生理机制，传统单胺假说认为5-羟色胺与去甲肾上腺素等神经递质耗竭是主要基础，并据此发展出选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（NRIs）等治疗策略。然而，这类药物存在起效延迟和不良反应等局限，从而推动研究转向非单胺能机制，尤其是谷氨酸能与γ-氨基丁酸能（GABAergic）神经传递异常。
在这一背景下，文章强调N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体与AMPA受体是谷氨酸信号传导中连接突触效能快速变化与神经可塑性的核心节点。AMPA受体主要介导大脑皮层和海马中的快速兴奋性传递，而NMDA受体则充当电压依赖性“符合检测器”，对可塑性相关信号级联至关重要。与主要启动可塑性信号通路的NMDA受体不同，AMPA受体通过受体转运（trafficking）直接调控突触后功能，决定突触强度并塑造功能性神经连接。作者进一步指出，AMPA受体的功能高度依赖其亚基构成，尤其是GluA1与GluA2的相对比例。缺乏GluA2的受体对Ca
2+通透，而含GluA2的受体由于Q/R位点RNA编辑而基本不通透Ca
2+。这种亚基依赖性差异既决定其促进突触可塑性的能力，也影响兴奋性毒性易感性，并且在不同神经元群体与微环路中的分布并不均一，因此对于药物调节具有重要意义。
作者随后将上述分子与回路层面的认识与抑郁症联系起来，指出抑郁患者在杏仁核、前额叶皮层和海马中均存在与突触可塑性相关的通路受损，其中前额叶与海马尤与认知受损、反刍思维和快感缺失等症状关系密切。这种联系还表现为相关脑区结构性缩小和功能性减弱。基于此，本文提出，相较于已有大量综述聚焦NMDA受体及氯胺酮，AMPA受体这一在调控兴奋性传递与突触可塑性中同样关键的靶点尚未得到充分讨论，因此有必要系统梳理AMPA受体及AMPAkines在抑郁症治疗中的潜在价值。
Methods
在方法学部分，作者说明本研究依据SANRA规范开展，为一项以概念整合为导向的叙述性迷你综述。鉴于现有证据类型高度异质，涵盖临床前研究、早期临床试验及机制性研究，作者认为完全系统综述并不适合本主题，因此采用结构化文献检索支持下的叙述性综合框架。该方法定位清晰：并非试图进行严格的定量合成，而是围绕AMPA受体调节与抑郁症之间的机制联系及治疗转化价值进行综合讨论。
Search strategy
文献检索覆盖1990年至2025年，数据库包括Scopus、PubMed和Google Scholar，并进一步检索ClinicalTrials.gov中与抑郁症相关的AMPA受体调节剂注册研究。作者共纳入82篇英文同行评议文献，包括原创研究与综述。检索词围绕“神经可塑性”“谷氨酸与抑郁”“AMPAkines”“AMPA与BDNF”“Farampator”“人类AMPAkines抑郁研究”等主题展开。这一检索策略反映出本文意在兼顾基础机制、动物行为学证据与临床转化研究。
Literature selection and evaluation
在文献筛选与评价方面，纳入标准主要包括：在人类或动物中研究AMPA受体调节剂与抑郁和/或神经可塑性的实验研究、报告与AMPA受体调节及抑郁相关的分子或可塑性终点的研究，以及临床试验。排除标准则涵盖方法学质量较低的研究、非原创出版物、仅聚焦注意缺陷多动障碍（ADHD）、认知、精神分裂症或癫痫且与抑郁无关的研究，以及无法获得全文的文献。两名独立评审者完成题目与摘要筛查、全文资格评估及去重。尽管作者未使用正式偏倚风险工具，但依据与综述目标的相关性、研究设计质量及方法学清晰度进行描述性评价，并优先考虑人体研究和特征明确的实验模型，同时明确提示对临床前结果需谨慎解释其转化局限。
Data extraction
数据提取内容包括研究类型、实验模型、干预药物、评估终点以及作者报告的主要结果和结论。终点涵盖分子层面的BDNF水平、行为学指标如强迫游泳试验（FST）、以及电生理指标如长时程增强（LTP）诱导情况。作者还指出，不同研究对抑郁症的诊断定义并不完全一致；若原文未明确诊断标准，则沿用原始文献术语，而明确提及重性抑郁障碍（MDD）的研究则据此分类。这种处理有助于保留原始研究语境，也反映出当前文献在诊断一致性上的不足。
AMPA receptor-related mechanisms in depression: a focus on neuroplasticity
在机制综述部分，作者将AMPA受体置于抑郁症神经可塑性障碍的核心位置。AMPA受体通过突触后膜上受体数量、功能、生物物理特性及亚基组成的活动依赖性变化，调控突触强度和神经环路适应性改变。长时程增强（LTP）作为谷氨酸结合AMPA受体后触发的重要突触可塑性过程，被认为与抑郁症中的可塑性受损密切相关。因此，能够增强神经可塑性的药物，尤其是AMPAkines，被提出作为潜在治疗策略。
作者总结的临床前证据显示，在慢性轻度应激（CMS）抑郁动物模型中，可观察到AMPA受体转运障碍、GluA1表达下降以及LTP/长时程抑制（LTD）平衡失调。与此同时，氯胺酮在该模型中可增强AMPA受体功能、促进雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号、增加树突棘密度并恢复突触标志物，从而支持其通过谷氨酸能调节产生快速抗抑郁效应。除速效药物外，慢性应用传统抗抑郁药同样可通过上调BDNF、恢复树突棘密度和纠正应激诱导的LTP/LTD失衡而增强突触可塑性，这被认为与其延迟起效及疗效巩固相关。
在人类研究方面，作者指出，尽管直接针对抑郁症患者突触可塑性的分子研究仍较有限，但神经生理学证据提供了重要线索。例如，抑郁患者的视觉诱发电位（VEPs）可见皮层可塑性受损，MDD患者表现出类似LTP的VEP增强减弱，提示突触适应能力下降。此外，MDD患者常伴有BDNF水平降低，且其下降与症状严重程度相关，可被视为神经可塑性减弱的外周或中枢指标。经颅磁刺激（TMS）和经颅直流电刺激（tDCS）等无创刺激研究也支持抑郁大脑存在可塑潜能异常，而成功的抗抑郁治疗往往伴随BDNF指标及皮层可塑性神经生理指标的部分恢复。
作者还引入正电子发射断层显像（PET）研究作为更直接的在体证据。利用突触囊泡糖蛋白2A（SV2A）配体的PET研究显示，未用药MDD患者在额叶-边缘系统多个区域的SV2A结合显著降低，且突触丢失程度与抑郁严重度及大尺度网络功能障碍相关。另有针对代谢型谷氨酸受体5（mGluR5）的PET研究发现，MDD患者前额叶和纹状体区mGluR5结合下降，并与前扣带皮层谷氨酸/Glx浓度异常相关。综合来看，突触密度下降与突触后谷氨酸受体功能异常共同支持：恢复AMPA依赖性突触可塑性及其下游BDNF调控信号，可能是传统抗抑郁药与氯胺酮等速效药物发挥疗效的共同终末通路。
AMPAkines and their pharmacological potential
在药理学部分，作者系统概述了AMPAkines作为AMPA型谷氨酸受体正向变构调节剂的作用特征。该类药物并不直接激活受体，而是结合其变构位点，调控通道失活与去敏化动力学，从而延长通道开放时间，增强内源性谷氨酸诱发的兴奋性突触传递。这种机制使其有望提高突触效率、促进神经可塑性、上调BDNF并稳定突触连接。文章同时回顾了AMPAkines的发展历程，指出早期代表性化合物如aniracetam等并非最初为AMPA受体而设计，后续药物研发则逐步围绕共同药效团展开，并出现了具有新型骨架的高效分子。
作者进一步区分了高效应型与低效应型AMPAkines。低效应型对受体去敏化影响较小，主要加速AMPA通道开放，且通常不改变激动剂结合亲和力；高效应型则通过稳定四聚体受体复合物的激动剂结合状态、增加通道开放时间和离子内流，对抗去敏化，但也因此更易引发兴奋性毒性和癫痫风险。正因如此，尽管AMPAkines在促进LTP和BDNF信号方面展现出增强神经可塑性的潜力，其药物开发仍需在疗效和安全性之间取得平衡。
Preclinical evidence on antidepressant-like effects of AMPAkines
在临床前证据综述中，作者汇集了多种AMPAkines的分子和行为学研究结果。CX614作为高效应型苯甲酰胺类AMPAkine，可减缓AMPA受体失活并延长谷氨酸存在时的通道开放。相关研究显示，长时间暴露可下调海马GluR1 mRNA和蛋白，提示持续神经元激活后的稳态反应；而较短时间、较低剂量暴露则能上调BDNF而不改变AMPA受体表达，更有利于形成支持可塑性的环境。CX546同样被证实可在脑片及老龄动物中提高BDNF mRNA水平。文章据此强调，AMPA受体的持续强烈激活可能引起补偿性下调，而短时低剂量调节更可能产生理想的神经营养效应。
作者还讨论了氯胺酮主要活性代谢物(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮（HNK），指出其并非主要通过NMDA受体抑制起效，而是通过增强AMPA受体活性和提升BDNF表达产生快速且持续的抗抑郁样作用，并且这一效应可被选择性AMPA受体拮抗剂削弱，进一步强化了AMPA介导信号在速效抗抑郁机制中的关键地位。
在行为学层面，多种AMPAkines表现出抗抑郁样活性。CX516可降低强迫游泳不动时间，减轻乙醇诱导抑郁模型中的炎症因子IL-6、IL-1β水平，并调节BAX、BCL-2以及ERK1/2-BDNF-TrkB通路；在顺从行为模型中，CX516、CX691和CX731均可缩短顺从行为出现时间，提示其改善社会功能和抗抑郁/抗焦虑潜力。CX691还能上调BDNF和神经生长因子（NGF）mRNA，并增强乙酰胆碱和多巴胺相关神经化学活动。CX-717可在一定时间内降低FST不动时间并增加内侧前额叶皮层（mPFC）BDNF，但其效应较短暂，提示存在治疗窗狭窄问题。其他化合物如LY392098、ORG-26576及TAK-653也分别在不可预知慢性轻度应激、神经发生及灵长类抑郁模型中显示积极结果，其中TAK-653还可激活mTOR、升高BDNF、改善行为并降低皮质醇及炎症因子，且未见氯胺酮样活动过度，呈现较佳安全性前景。
Antidepressant activity of AMPAkines - insights from early clinical trials
临床研究部分显示，尽管大量AMPAkines已完成临床前评价，但真正进入抑郁症人体研究的化合物仍很少。ORG-26576在随机、双盲、安慰剂对照试验中被用于评估药代、药效、安全性和耐受性；450 mg每日两次的剂量基于耐受性被选定，并观察到Montgomery-Asberg抑郁量表（MADRS）改善，而400 mg每日两次则在执行功能和加工速度方面显示认知获益，同时伴有生长激素升高和皮质醇下降。后续桥接研究估算其在MDD患者中的最大耐受剂量为450 mg每日两次，但其抗抑郁适应证开发最终在II期后终止。TAK-653在健康志愿者随机双盲交叉研究中表现出类似精神兴奋剂的药效学效应，可改善视觉和认知参数，而不明显影响主观精神活性体验或平衡功能；进一步药物相互作用研究显示其不诱导细胞色素CYP3A，也不改变咪达唑仑或炔雌醇-左炔诺孕酮的药代动力学。目前，该药作为抑郁症辅助治疗的有效性和安全性仍在持续评估中。
Barriers to clinical translation: from preclinical promise to therapeutic reality
关于临床转化障碍，作者指出，AMPAkines虽可能较传统SSRIs起效更快，并有望作为重度抑郁症治疗起始期的加速策略，但其生物利用度低、半衰期短等药代学缺陷构成了重要限制。尽管其与SSRIs存在协同潜力，可望加快疗效出现并改善神经可塑性和认知功能，但真正进入临床的化合物数量仍十分有限。核心原因之一是安全性问题，尤其高效应型AMPAkines的致痫风险迫使研发重心转向低效应型药物。另一方面，即便低效应型更安全，其治疗窗狭窄也使剂量选择复杂化。
作者还强调动物模型向人体外推的局限性。AMPA受体亚基的N-糖基化在啮齿动物与人类之间存在差异，可能影响受体功能及药物反应；啮齿动物皮层切片的谷氨酸周转速度也快于人类组织，从而限制了直接推断。此外，动物模型通常通过慢性应激诱导快感缺失或活动减少等表型来近似抑郁，但临床抑郁症是基于症状学标准定义的高度异质、 多维综合征，没有任何单一模型能够完整再现其复杂性。因此，现有模型虽具筛选价值，却往往更适合评估应激行为逆转，而非充分模拟人类抑郁综合征本身。
Conclusions
在结论部分，作者认为，谷氨酸能系统功能障碍，尤其是与神经可塑性相关的异常，是抑郁症的重要机制之一。NMDA与AMPA受体共同介导活动依赖性可塑性，而这些通路的破坏与抑郁症中的突触强度减弱和可塑性损害密切相关。受氯胺酮成功的推动，靶向谷氨酸能系统的新药研发显著升温，其中AMPA受体增强剂，特别是作用于GluA1/GluA2相关受体群的AMPAkines，被视为具有速效潜力的候选抗抑郁药物，并可能适用于增效治疗或难治性抑郁。
不过，作者明确指出，迄今尚无任何一种AMPAkine在抑郁症治疗中显示出清晰且具有临床意义的疗效。高效应型药物受限于癫痫风险，低效应型药物虽更安全，却又受制于生物利用度不足和作用时间短等问题，导致其难以推进至更大规模、后期临床试验。这一事实凸显了AMPAkines从机制合理性到临床有效性之间仍存在关键转化鸿沟。未来研究应优先开发具有更高选择性、更佳生物利用度、更强脑穿透性及稳健安全性的低效应型AMPAkines，同时改进靶点占有评估与转化模型构建，以更准确反映人类抑郁病理并提升临床开发成功率。
