综述：肥胖与糖尿病中的Ghrelin-LEAP2系统：病理生理作用及治疗潜力

《Current Obesity Reports》：The Ghrelin-LEAP2 System in Obesity and Diabetes: Pathophysiological Roles and Therapeutic Potential

　　

本综述旨在探讨胃泌素(Ghrelin)及其内源性拮抗剂肝表达抗菌肽2(LEAP2)在肥胖与2型糖尿病病理生理中的作用及临床转化潜力。Ghrelin是一种由胃肠道分泌的酰化多肽，主要通过激活高表达于中枢及外周代谢器官的生长激素促分泌素受体(GHSR)来调节食欲、奖赏性行为、糖稳态及脂质代谢。该受体的激活依赖于Ghrelin O-酰基转移酶(GOAT)催化的丝氨酸3位辛酰化修饰。近期研究证实，LEAP2作为GHSR的内源性拮抗剂及反向激动剂，可拮抗Ghrelin信号通路。现有证据表明，肥胖及2型糖尿病患者普遍存在循环Ghrelin水平降低与LEAP2浓度升高的逆向改变，这种动态平衡的打破支持Ghrelin/LEAP2比值作为能量平衡、葡萄糖稳态及食欲调控的关键动态调节因子，并可能影响机体对营养状态及体重减轻的代谢反应。综上所述，Ghrelin-LEAP2系统是代谢稳态的核心调控通路，也是治疗肥胖及相关代谢性疾病的潜在靶点。目前针对该轴的药物策略，包括Ghrelin拮抗剂、LEAP2类似物、GOAT抑制剂及GHSR反向激动剂正处于积极研发阶段，但其长期疗效与安全性仍需进一步验证。

引言

Ghrelin于1999年被发现，是由胃底和十二指肠肠内分泌细胞分泌的主要形式为酰化的活性多肽，其作为生长激素(GH)促分泌素受体(GHSR)的内源性配体发挥作用。GHSR属于七次跨膜G蛋白偶联受体家族，广泛分布于下丘脑、垂体、胰岛多种细胞类型、胃肠道及脂肪组织中，确立了Ghrelin-GHSR信号在能量稳态中的核心地位。Ghrelin参与调控餐前启动、摄食量增加、脂肪沉积、能量消耗降低及饥饿状态下的血糖维持，同时也调节对食物、酒精及成瘾药物的奖赏行为。值得注意的是，在肥胖、2型糖尿病(T2D)、多囊卵巢代谢综合征(PMOS)及代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MASLD)等代谢紊乱状态下，循环Ghrelin浓度通常显著降低。LEAP2最初于2003年作为具有抗菌功能的阳离子肽被鉴定，主要由肝脏和空肠分泌。2018年的研究重新定义了其功能，证实LEAP2是GHSR的内源性拮抗剂及反向激动剂。在能量缺乏状态下血浆LEAP2下降，而在肥胖时升高，通过阻断Ghrelin效应及抑制受体组成性活性发挥生理调节作用。外源性给予LEAP2可减少自发性摄食、Ghrelin刺激及高脂饮食诱导的体重增加，降低血糖水平，并抑制Ghrelin诱导的餐后GH分泌。本综述综合了Ghrelin-LEAP2系统在生理、调控及全身代谢中的作用证据，并将其拓展至肥胖和2型糖尿病等病理生理环境，强调了靶向这一激素轴的临床潜力。

Ghrelin-LEAP2系统的调控与生理

Ghrelin与LEAP2的生物合成及翻译后加工

人Ghrelin基因(GHRL)位于3p26-p25染色体，编码117个氨基酸的前体。经过内质网加工，经GOAT催化丝氨酸3位辛酰化修饰后，再经前激素转化酶剪切生成成熟的活性Ghrelin。循环中约90%为无活性的去酰基Ghrelin(desacyl-ghrelin)，仅约10%为具有生物活性的酰化形式。人LEAP2基因(LEAP2)位于5q31染色体，编码77个氨基酸的前体，经弗林蛋白酶(furin)剪切后生成含40个氨基酸的成熟LEAP2。循环中还存在多种N端长度不一的剪接变体，体现了其结构异质性。由于LEAP2分泌细胞缺乏调节性分泌途径，其血浆水平主要取决于肽的生物合成速率。

循环Ghrelin与LEAP2的动态相互作用

作为GHSR的内源性配体，两者协同微调受体活性。循环Ghrelin呈现明显的昼夜节律，受进食状态严格调控，餐前升高2倍，餐后1小时回落，且碳水与蛋白质抑制效应强于脂肪。其节律还受视交叉上核(SCN)调控，睡眠剥夺或昼夜节律紊乱会导致Ghrelin升高。褪黑素可通过昼夜调节通路抑制Ghrelin分泌。此外，急慢性应激也会提升Ghrelin水平，可能与应激性进食有关。健康人循环中LEAP2浓度（纳摩尔级）显著高于Ghrelin（皮摩尔至低纳摩尔级）。与Ghrelin相反，LEAP2在能量匮乏时下降，复食后上升，且对葡萄糖、乳酸、β-羟基丁酸和油酸等肠道底物敏感。餐后LEAP2波动较平缓（餐后2小时升高约15%-25%），其水平与血糖、胰岛素及甘油三酯等代谢标志物呈正相关，肝脏被认为是餐后LEAP2释放的主要来源。这种营养状态下的反向调节模式确立了LEAP2作为GHSR拮抗剂的生理角色。

Ghrelin-LEAP2系统调控能量平衡的机制基础

摄食的中枢调控

下丘脑（稳态摄食）： 下丘脑整合外周信号调控能量平衡。空腹状态下，Ghrelin作用于弓状核(ARC)中富集GHSR的刺鼠相关肽(AgRP)/神经肽Y(NPY)神经元，促进NPY、AgRP和食欲素释放，同时通过γ-氨基丁酸(GABA)抑制邻近的阿黑皮素原(POMC)神经元，激活AMPK、mTOR及SIRT1/p53通路，从而启动摄食并减少能量消耗。视交叉上核中GHSR阳性神经元则提供了摄食行为昼夜调控的机制基础。与之相反，LEAP2可降低NPY/AgRP神经元活性并增加POMC神经元活性，从而抑制食欲。

中脑边缘奖赏系统（享乐性摄食）： Ghrelin通过中脑腹侧被盖区(VTA)的多巴胺能通路促进对美味食物的动机和奖赏寻求行为，增强伏隔核多巴胺释放。虽然LEAP2在奖赏相关脑区有表达，但其在享乐性摄食中的具体作用尚存争议，部分研究显示其可抑制Ghrelin在VTA的效应，但对食物偏好的影响尚需更多研究验证。

能量与代谢的外周调控

胃肠道： Ghrelin通过迷走神经通路促进胃蠕动和胃酸分泌，为消化做准备，其激动剂曾被探索用于治疗胃轻瘫。目前尚不明确LEAP2是否拮抗这些胃肠动力效应。

脂肪组织： Ghrelin及其相关肽通过上调PPARγ和SREBF1等转录因子，促进脂质摄取和储存，抑制脂解，从而增加白色脂肪组织(WAT)沉积并增强胰岛素敏感性。同时，Ghrelin抑制棕色脂肪组织(BAT)产热相关基因UCP1的表达，将代谢转向储能。LEAP2则通过激活WAT和BAT的产热程序拮抗Ghrelin的储能作用，促进能量消耗。

肝脏： Ghrelin系统对肝脏脂质代谢的调控具有双向性。一方面通过激活PPARγ、SREBF1及mTOR信号促进脂质合成与沉积；另一方面通过激活AMPK促进脂肪酸β-氧化，并诱导自噬和调节昼夜节律，减轻脂毒性。此外，Ghrelin具有抗炎和抗凋亡特性，可抑制NF-κB信号，减少肝细胞死亡和肝星状细胞活化，对MASLD有保护作用。LEAP2在肝脏的作用较为复杂，可降低脂质新生相关基因表达，但同时也对肝星状细胞有轻微的促纤维化作用，且在肥胖和衰老状态下其改善脂肪肝的效应会减弱。

骨骼肌： Ghrelin及其无酰基形式可促进脂肪酸氧化，保护肌肉免受萎缩，改善恶病质状态下的肌肉功能。但在慢性高脂饮食下，骨骼肌可能对去酰基Ghrelin产生抵抗。目前关于LEAP2对骨骼肌代谢的影响尚未明确。

Ghrelin-LEAP2比值：营养状态、肥胖与进食障碍

Ghrelin/LEAP2比值是反映能量平衡和食欲调控的动态指标。禁食时比值升高，促进摄食和生糖；餐后比值降低，促进饱腹感。在神经性厌食症中，尽管存在极高的Ghrelin和低LEAP2导致的极高比值，患者却表现出摄食抑制，提示可能存在“Ghrelin抵抗”或中枢回路对信号的脱敏。在肥胖中，循环Ghrelin水平低于预期，而LEAP2相对不变或升高，导致比值降低，这可能与肥胖相关的下丘脑炎症、GHSR表达下降及血脑屏障转运受损共同导致的Ghrelin抵抗有关。暴食障碍表现为低Ghrelin水平，而神经性贪食则伴有高Ghrelin，Prader-Willi综合征的特征性高Ghrelin可能是其过度摄食的诱因之一。

葡萄糖稳态调控

Ghrelin是饥饿状态下维持血糖的关键激素。Ghrelin通过直接作用于胰岛β细胞抑制胰岛素分泌、刺激α细胞分泌胰高血糖素、减少外周葡萄糖摄取、增加肝脏糖异生及升高糖皮质激素等多重机制升高血糖。反之，LEAP2则具有降糖效应，其分泌受高葡萄糖和高胰岛素驱动，能够降低餐后血糖并促进胰岛素分泌。

胰岛胰岛素与胰高血糖素分泌的调控

Ghrelin由胰岛ε细胞分泌，GHSR表达于β和δ细胞。Ghrelin通过抑制β细胞电压依赖性钾通道，减少Ca²⁺信号，从而抑制胰岛素分泌，并刺激δ细胞释放生长抑素及α细胞释放胰高血糖素。LEAP2在体外可拮抗Ghrelin的抑胰岛素作用，并在啮齿类动物模型中改善高糖饮食诱导的糖耐量异常，增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌。

肝脏葡萄糖代谢与外周胰岛素敏感性

Ghrelin通过AMPK依赖途径加剧肝脏糖异生并损害胰岛素信号，导致外周胰岛素抵抗。而去酰基Ghrelin则显示出改善肝脏和骨骼肌胰岛素敏感性的有益作用。LEAP2主要由肝细胞中表达胰岛素受体(INSR)和胰高血糖素受体(GCGR)的细胞产生，其敲低可能改善饮食诱导肥胖小鼠的胰岛素敏感性，但具体机制仍需深入探究。

与中枢葡萄糖感应回路的整合

在严重能量亏缺状态下，AgRP神经元和延髓背侧迷走复合体中的GHSR信号对于维持正常血糖至关重要。此外，Ghrelin激活下丘脑室旁核(PVH)中表达促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)的神经元，进而刺激下丘脑-垂体-肾上腺轴，导致糖皮质激素释放升高，协同升高血糖。禁食期间LEAP2的大幅下降也是解除对PVH^CRF神经元抑制的重要因素。值得注意的是，部分研究显示LEAP2可能存在不依赖于GHSR的生物学效应，如在GHSR敲除小鼠中仍能引起低血糖和体重减轻。

病理生理背景与临床相关性

Ghrelin系统通过多种机制促进T2D的发生发展，但Ghrelin因其抗炎和抗氧化特性，在糖尿病肾病、认知障碍、伤口愈合及心肌病等并发症中显示出保护潜力。LEAP2作为GHSR拮抗剂，与改善胰岛素分泌功能相关，其水平在T2D和MASLD患者中升高，且与BMI和胰岛素抵抗指数呈正相关。生活方式干预和特定的减重手术可降低循环LEAP2，而常规的降糖药物似乎不影响其浓度，提示LEAP2的调节更侧重于能量平衡而非单纯的血糖控制。

治疗前景与转化挑战

靶向Ghrelin系统的药物研发面临诸多挑战。抗Ghrelin的Spiegelmers（镜像核酸）可抑制Ghrelin诱导的摄食，但因下丘脑摄食回路的冗余性，单独中和Ghrelin在临床转化中往往难以实现显著的体重减轻。GOAT抑制剂（如GO-CoA-Tat和BI 1356225）虽能大幅降低循环活性Ghrelin水平，但在临床试验中未能显著减轻体重。GHSR反向激动剂（如PF-05190457）不仅能阻断配体激活，还能抑制受体的组成性活性，在改善葡萄糖稳态和抑制酒精渴求方面显示出潜力，但需注意长期使用可能导致快速耐受及对低血糖反击反应的损害。

Ghrelin受体激动剂（如Anamorelin）已在日本获批用于癌症恶病质的治疗，能有效改善食欲和体重，但对肌肉功能的改善有限。值得注意的是，去酰基Ghrelin和LEAP2可能通过非经典的GHSR途径发挥作用，这为药物开发提供了新的视角。

LEAP2类似物的开发旨在克服天然分子半衰期短的缺陷。长效脂质化LEAP2类似物在动物模型中能减少摄食、降低体重并改善肝脏炎症，其降糖效果在健康男性中也得到了初步验证，但单药疗效仍不及GLP-1受体激动剂。联合治疗策略显示出更好的前景，将长效LEAP2类似物与司美格鲁肽联用，可在小鼠模型中产生比单药更显著的减脂效果，并有效防止停药后的体重反弹。

结论与未来展望

Ghrelin-LEAP2系统是一个整合外周代谢信号与中枢神经内分泌回路的核心调节系统。该轴平衡的破坏参与了肥胖、T2D及进食行为的病理生理过程。尽管过去25年对Ghrelin信号的研究取得了长足进展，但目前尚无靶向GHSR的疗法成功应用于临床。LEAP2的发现为该领域注入了新的活力，未来的研究应着重阐明LEAP2超越GHSR拮抗的生理功能、Ghrelin与去酰基Ghrelin的组织特异性作用，以及Ghrelin/LEAP2比值在不同代谢状态下的确切意义。考虑到中枢食欲调控网络的复杂性，靶向该轴的主要价值可能不在于作为减重的一线疗法，而在于提高能量亏缺时的代谢韧性、预防减重后的体重反弹以及调控奖赏驱动的病理性进食。持续的基础与临床研究将有助于确定该靶点能否成为现有代谢疗法的有效补充。