《Discover Neuroscience》：Emerging therapeutic strategies and clinical management of spinal muscular atrophy
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脊髓性肌萎缩症（spinal muscular atrophy，SMA）是一种遗传性神经肌肉疾病，其特征为由于SMN1基因功能缺失导致脊髓运动神经元发生变性，且疾病严重程度受SMN2拷贝数影响。本综述旨在总结当前对SMA发病机制、诊断方法以及SMN依赖性治疗策
脊髓性肌萎缩症（spinal muscular atrophy，SMA）是一种遗传性神经肌肉疾病，其特征为由于SMN1基因功能缺失导致脊髓运动神经元发生变性，且疾病严重程度受SMN2拷贝数影响。本综述旨在总结当前对SMA发病机制、诊断方法以及SMN依赖性治疗策略不断演进格局的认识，包括反义寡核苷酸治疗（antisense oligonucleotide，ASO）、小分子剪接修饰剂以及基因替代治疗，同时强调其对临床结局和早期干预的意义。
研究人员通过Gene Reviews、PubMed、Brain Sciences、Science Direct数据库以及Google Scholar搜索引擎开展系统性文献检索，以识别有关SMA的研究。研究人员筛选了涉及SMN1/SMN2机制、临床分型以及当前增强SMN治疗的相关研究。同时，研究人员结合美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）已批准治疗的数据，考察了与印度、日本及全球人群SMA流行病学相关的已发表证据。符合上述标准的研究被纳入本综述。
SMA由SMN1双等位基因破坏所致，进而导致维持运动神经元存活所需的SMN蛋白不足。SMN2拷贝数可预测疾病表型。分子生物学的进展已促成3种疾病修正治疗的出现，这些治疗可增加SMN蛋白水平或替代SMN1功能。针对肌肉功能的辅助治疗虽显示出早期获益，但总体仍较有限。
早期新生儿筛查、携带者检测以及及时干预预计将显著改善SMA的发生、临床表现及预后。尽管基因替代治疗和SMN2修饰治疗已取得进展，仍需进一步研究以优化临床结局并评估长期有效性。
**1 Introduction**
脊髓性肌萎缩症（spinal muscular atrophy，SMA）是一种罕见的常染色体隐性神经系统疾病，主要由生存运动神经元1基因（survival motor neuron 1，SMN1）缺失或突变引起，导致脊髓前角α运动神经元退变，继而出现肌萎缩、瘫痪、近端肌无力、肌张力低下及腱反射减弱或消失。文章指出，SMA发病率约为1/10,000活产儿，携带者频率约为1/50。SMN2拷贝数可显著修饰临床表型。近年来，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准3种疾病修正治疗：诺西那生钠（Nusinersen）、利司扑兰（Risdiplam）和Onasemnogene Abeparvovec。
**1.1 Epidemiology**
SMA是继囊性纤维化之后第二常见的致死性常染色体隐性遗传病，新生儿患病率约为1/6,000至1/10,000，携带者频率约为1/40至1/60。文中重点综述了印度和日本的人群资料。印度由于近亲婚配、社会文化因素及创始者效应等影响，SMA相关遗传负担较重，部分研究提示携带者频率约为1/44、1/38甚至1/30，推算该国每年可能有数千例新生儿受累。日本相关研究相对有限，报道的SMA Ⅰ型发生率低于西方国家。作者据此指出，亚洲人群总体SMA发病率可能低于西方人群。
**1.2 Molecular genetics leads to etiopathogenesis**
SMA相关基因位于染色体5q13区域，包括端粒侧的SMN1和着丝粒侧的SMN2。SMN2与SMN1高度同源，但由于编码序列中840C＞T这一同义变异，导致外显子7更易发生可变剪接，绝大多数转录本缺失外显子7，仅有少部分产生全长SMN蛋白。约95%的患者存在SMN1纯合缺失或基因转换，另有少数为复合杂合变异。患者通常至少保留1份SMN2拷贝，其数量多为2～4份，且SMN2拷贝数是决定疾病严重程度的主要修饰因素。
SMN蛋白广泛表达于细胞核和细胞质，在运动神经元中尤为重要，核内“gems”结构与其密切相关。文章归纳了两类主要致病学说：其一，SMN缺乏导致小核核糖核蛋白（small nuclear ribonucleoproteins，snRNPs）装配障碍及mRNA剪接异常，使运动神经元因对剪接稳态高度敏感而易损；其二，SMN在轴突mRNA转运、神经肌肉接头（neuromuscular junction，NMJ）完整性维持及生长锥β-actin相关核糖核蛋白复合物运输中具有特异作用，因此其不足可直接损害运动神经元和肌肉间功能连接。动物模型研究进一步支持SMA病变具有时间和拓扑学选择性，近端及轴向肌支配相关运动神经元更早受累。
**1.3 Pathophysiology**
文章指出，SMN蛋白在所有真核细胞中均参与基本稳态过程，但其缺失为何选择性造成严重神经系统损伤尚未完全阐明。目前主要从细胞核和细胞质两个层面理解其病理生理作用：在细胞质中，SMN参与肌动蛋白动力学、囊泡释放和轴突内mRNA运输；在细胞核中，SMN参与小核RNA（small nuclear RNA，snRNA）形成及剪接体装配，决定前体mRNA的正常剪接。异常剪接可导致功能蛋白生成障碍，最终损害运动神经元。作者还强调，SMA并非单纯运动神经元病，因为重型SMA患者还可出现感觉神经病变和先天性心脏异常，提示其系统性特征。
**1.4 Diagnosis**
SMA的初始评估包括神经肌肉系统查体、运动发育史评估、家族史分析和遗传咨询，必要时辅以肌酸激酶检测、肌电图（electromyography，EMG）及神经传导研究。分子诊断首选检测SMN1双等位基因缺失，尤其是SMN1外显子7缺失；该检测具有接近100%的特异性及约95%的敏感性。实时荧光定量聚合酶链反应（quantitative polymerase chain reaction，qPCR）和多重连接依赖性探针扩增（multiplex ligation-dependent probe amplification，MLPA）可快速、准确评估SMN1拷贝数。若仅发现单拷贝SMN1，则需进一步测序以寻找第二个致病变异。对于临床表现典型但SMN1拷贝数正常者，还应考虑其他运动神经元病，如青少年肌萎缩侧索硬化症、X连锁SMA、远端SMA及伴呼吸窘迫的SMA（SMARD1）。
**1.5 FDA-approved SMN-dependent therapeutics in the search for effective SMA therapies**
文章指出，提升功能性SMN蛋白表达是当前最有效的治疗策略，且越早干预获益越明显。现有3种FDA批准的SMN靶向治疗已显著改变SMA自然病程，但并非所有患者均可完全恢复，部分病例仍需进一步辅助治疗。
**1.5.1 FDA-approved therapies for SMA**
**1.5.1.1 An antisense oligonucleotide (ASO): nusinersen**
诺西那生钠是一种反义寡核苷酸（ASO），通过与SMN2前体mRNA中的内含子剪接沉默子ISS-N1结合，促进外显子7保留，从而增加全长SMN蛋白生成。该药经鞘内注射给药，先予4次负荷剂量，后每4个月维持1次。临床前研究显示，其可显著提高SMN蛋白水平，改善运动功能、肌纤维面积、α运动神经元存活和神经肌肉接头结构，并大幅延长SMA小鼠生存期。临床试验方面，Ⅰ期和Ⅱ期研究证实其安全性、耐受性及药效学合理性；Ⅲ期ENDEAR和CHERISH研究显示其可显著改善婴幼儿及儿童患者运动功能，并在Ⅰ型SMA中提高生存率。延长期研究SHINE以及症状前治疗研究NURTURE进一步提示，长期疗效持续存在，且症状前治疗具有显著优势。
**1.5.1.2 Risdiplam**
利司扑兰是可口服、小分子、可穿越血脑屏障的SMN2外显子7剪接修饰剂。其通过作用于外显子剪接增强子2（ESE2）及内含子7的5′剪接位点，促进外显子7纳入成熟mRNA，从而系统性提高中枢和外周组织中的SMN蛋白水平。该药可每日口服或经鼻胃管/胃造口管给药。临床前研究显示其在轻型和重型SMA模型中均可提高SMN蛋白、改善运动功能并延长生存。FIREFISH和SUNFISH研究分别证实其在SMA Ⅰ型以及迟发型SMA中的疗效和安全性，尤其在婴幼儿和儿童中可见较明显运动获益。RAINFISH和JEWELFISH等研究则继续评估其症状前应用及既往接受其他治疗患者中的效果。
**1.5.1.3 Onasemnogene Abeparvovec-Xioi**
Onasemnogene Abeparvovec是一种基于自互补腺相关病毒9型（self-complementary adeno-associated virus 9，scAAV9）的基因替代治疗，通过递送完整人SMN cDNA以恢复SMN1功能。其经单次静脉输注给药，可穿越血脑屏障并进入运动神经元细胞核中启动转录。临床前研究提示，早期给药可显著改善SMA小鼠寿命及运动表现。START研究显示，Ⅰ型SMA婴儿在接受治疗后20个月时可实现100%无永久通气生存，并取得重要运动里程碑。SPR1NT等研究进一步表明，症状前治疗者耐受性良好，且通气自由生存及运动发育结局优异。文章据此强调，该治疗对2岁以下、存在SMN1双等位基因致病变异的儿童具有重要价值。
**1.5.2 Emerging advances in SMA therapy**
在已批准疗法基础上，文章总结了新进展：诺西那生钠更高剂量方案正在DEVOTE、ASCEND和RESPOND等研究中评估；利司扑兰正探索与肌生成抑制素（myostatin）抑制剂联合，以期同时改善SMN缺陷和肌肉质量；Onasemnogene Abeparvovec则在更高体重患儿以及鞘内给药途径中持续开展研究。这些进展提示SMA治疗正从单一SMN补偿迈向剂量优化、给药路径优化及联合治疗。
**2 Alternative therapeutic methods**
除SMN依赖性治疗外，文章还综述了SMN非依赖性策略，重点针对骨骼肌功能增强。肌生成抑制素抑制剂如SRK-015可通过促进肌肉生长与力量提升，作为潜在辅助治疗；相关Ⅱ期试验正在进行。另一类策略为激活快肌骨骼肌肌钙蛋白以增强收缩性能，代表药物包括reldesemtiv，其在Ⅱ期试验中显示对呼吸功能和步行能力可能有益。沙丁胺醇（albuterol）亦被探索用于改善神经肌接头传递和运动功能，但目前证据较有限。文章还提出联合基因治疗的概念，例如将Onasemnogene Abeparvovec与Nusinersen联合，以同时实现外源SMN1补充和内源SMN2剪接优化，理论上可增强神经元覆盖范围和持久疗效。
**3 In utero (gene) therapy**
随着产前诊断、母胎医学和基因测序的发展，宫内治疗（in utero therapy，IUT）逐渐成为可讨论的干预方向。文章回顾了宫内蛋白治疗、酶替代治疗、干细胞移植及胎儿外科等成功经验，并指出宫内基因治疗（in utero gene therapy，IUGT）在免疫耐受、更广泛载体分布、疾病发生前干预等方面具有理论优势，但目前仍主要停留于临床前阶段。
**3.1 Potential of In utero (gene) therapy for the SMA**
对于SMA而言，宫内治疗的核心价值在于于症状出现前、甚至运动单位发育阶段即纠正SMN缺陷，从而避免不可逆的运动神经元损伤。动物研究提示，ASO宫内递送可实现广泛组织分布并带来持久表型改善；母体口服利司扑兰跨胎盘转运也具有潜在可行性；AAV9-SMN1胚胎期给药可延长生存并增加脊髓运动神经元数量。不过，文中同时指出，现有数据仍面临胎儿安全性、肝毒性、免疫反应、载体选择及与出生后治疗比较不足等问题，因此该策略目前更适合作为概念验证方向。
**3.2 Ethical issues**
宫内治疗涉及母体与胎儿双重风险，包括胎儿丢失、早产、感染、母体免疫反应以及母胎手术相关并发症。诺西那生钠因需鞘内给药，胎儿期实施具有技术挑战；Onasemnogene Abeparvovec则可能涉及病毒衣壳免疫反应、生殖系整合和胎儿毒性等风险。文章强调，宫内基因编辑还牵涉插入突变、胎盘转运及理论上的生殖系改变等伦理顾虑。因此，未来若推进临床转化，必须依赖多学科团队、严格风险评估和充分知情同意。
**4 Prenatal screening**
产前筛查可支持知情生育决策，并为SMA的早期干预创造条件。作者指出，系统性的产前管理路径应包括遗传咨询、携带者筛查、绒毛取样或羊膜穿刺等侵入性检测，以及游离胎儿DNA（cell-free fetal DNA，cffDNA）等非侵入性检测。在明确胎儿SMN1异常及SMN2拷贝数后，家庭可进一步讨论妊娠延续、出生后尽早治疗或在专门中心接受胎儿治疗等方案。由于疾病修正治疗在症状前或症状初起时效果最佳，产前诊断能够减少不可逆运动神经元丢失，并与新生儿筛查目标形成衔接。
**5 Neonatal screening**
文章强调，新生儿筛查是实现症状前治疗的关键环节。由于SMA运动神经元退变为进行性过程，在症状出现前启动治疗可显著改善预后。当前新生儿筛查主要识别SMN1外显子7缺失，因此约5%的单核苷酸变异病例可能被漏诊。对筛查阳性患儿，SMN2拷贝数是决定治疗启动时机和方案选择的重要依据。对于具有2～4份SMN2拷贝的婴儿，尽早进行基因转移治疗已被广泛建议。
**6 Financial crisis for SMA therapies**
SMA治疗面临突出的经济负担。诺西那生钠首年费用极高，后续仍需长期维持治疗；Onasemnogene Abeparvovec作为一次性基因治疗，其单次费用亦处于全球罕见病药物前列。对于低收入和中等收入国家而言，药物可及性受限于医疗基础设施不足、保险覆盖不全和高额自付费用。作者认为，政策制定者、支付方和制药企业需共同构建可持续定价和财政支持体系，以促进公平可及。
**7 Future therapies for SMA**
未来SMA治疗将继续聚焦于新生儿筛查后的早期干预，同时推动更精准、更持久和更广泛获益的治疗模式。文中提及的方向包括：应用CRISPR-Cas9等基因编辑技术直接纠正SMN缺陷，优化基因治疗递送与免疫耐受，开发联合治疗方案，以及探索神经肌接头稳定剂、肌肉定向治疗和神经保护策略。除此之外，呼吸支持、营养管理、物理治疗和辅助装置等综合支持治疗仍是改善长期生活质量的重要组成部分。
**8 Conclusion**
文章认为，新生儿筛查与3种FDA批准药物的出现标志着SMA诊疗进入新阶段。现有证据已证实早期诊断和及时治疗能够显著改善生存和运动结局，但目前仍缺乏绝对优于其他方案的单一治疗手段。最佳起始时机、给药方案、联合治疗定位以及长期安全性和疗效评估仍是关键研究议题。未来需通过临床医师、研究人员和患者组织间持续协作，统一治疗窗口、结局指标和生物标志物体系，以进一步推动SMA患者长期预后和全球可及性的改善。
