年龄对疾病修饰治疗(disease-modifying treatment, DMT)疗效与安全性的影响——来自奥地利多发性硬化症治疗登记库(Austrian Multiple Sclerosis Treatment Registry, AMSTR)的见解

《Journal of Neurology》：The impact of age on efficacy and safety of disease modifying treatment—insights from the Austrian Multiple Sclerosis Treatment Registry

　　

摘要 背景：由于免疫衰老(immunosenescence)及合并症随增龄而增多，多发性硬化症(multiple sclerosis, MS)患者一生中疾病修饰治疗(disease-modifying therapy, DMT)的疗效与安全性考量均会发生变化。目的：利用全国性观察队列的前瞻性收集真实世界数据，评估不同年龄组MS患者使用疾病修饰治疗的整体疗效与安全性。方法：纳入奥地利MS治疗登记库(Austrian Multiple Sclerosis Treatment Registry, AMSTR)中截至2025年3月接受Alemtuzumab、Cladribine、Dimethyl fumarate、Fingolimod、Natalizumab、Ocrelizumab、Ofatumumab、Ozanimod、Ponesimod、Siponimod或Teriflunomide治疗且随访≥12个月的患者，按年龄分为<50岁(n=1,459)与≥50岁(n=658)两组。采用广义线性模型(generalized linear model, GLM)及Cox比例风险模型评估治疗对年化复发率(annualized relapse rate, ARR)及扩展残疾状态量表(Expanded Disability Status Scale, EDSS)变化（含进展与改善）的影响。结果：年轻组与老年组平均治疗时长分别为6.0年与7.8年，估算平均ARR分别为0.12与0.09(p<0.001)；首次复发时间的Cox回归风险比(hazard ratio, HR)=1.34(95% CI 1.12–1.60, p=0.001)，提示年轻组复发风险显著更高。12周及24周持续EDSS进展对应HR分别为0.76(95% CI 0.64–0.912, p=0.003)和0.70(95% CI 0.58–0.85, p<0.001)，表明老年组残疾进展风险更高。结论：登记库中约三分之一接受治疗的MS患者年龄≥50岁，凸显老年患者在当代MS治疗队列中的重要占比。ARR与EDSS进展等疗效结局在年轻与老年组间存在显著差异，提示疾病活动度与实足年龄均为治疗结局的主要决定因素。

论文解读——《年龄对疾病修饰治疗疗效与安全性的影响——来自奥地利多发性硬化症治疗登记库(AMSTR)的见解》

该研究发表于Journal of Neurology。目前多发性硬化症(multiple sclerosis, MS)的疾病修饰治疗(disease-modifying therapy, DMT)循证证据多来自≤55岁的临床试验人群，≥50岁老年患者因免疫衰老(immunosenescence)、合并症增多及多重用药(polypharmacy)，其DMT疗效与安全性特征尚不明确，临床决策缺乏充分依据。为填补这一空白，研究人员利用奥地利全国性MS治疗登记库(Austrian Multiple Sclerosis Treatment Registry, AMSTR)前瞻性收集的真实世界数据，比较<50岁与≥50岁MS患者接受多种DMT后的疗效（年化复发率annualized relapse rate, ARR；扩展残疾状态量表Expanded Disability Status Scale, EDSS进展/改善）与不良事件(adverse event, AE)差异，探讨年龄对治疗结局的影响及其临床意义。

研究人员开展了一项基于AMSTR的前瞻性观察性队列研究，纳入截至2025年3月正在接受11种DMT（Alemtuzumab、Cladribine tablets、Dimethyl fumarate/富马酸二甲酯、Fingolimod/芬戈莫德、Natalizumab/那他珠单抗、Ocrelizumab/奥克雷利珠单抗、Ofatumumab、Ozanimod、Ponesimod、Siponimod、Teriflunomide/特立氟胺）且随访≥12个月的MS患者，按年龄分为<50岁(n=1,459)与≥50岁(n=658)两组。采用广义线性模型(generalized linear model, GLM)以泊松分布拟合复发次数、治疗时长作为偏移变量来计算ARR的影响因素；采用Cox比例风险模型分析首次复发时间、12周及24周确认持续EDSS进展与改善的危险因素，所有模型校正性别、病程、基线EDSS、基线前1年ARR、基线MRI钆增强T₁病灶及T₂高信号病灶数、DMT类型（中等效力mDMT vs 高效力hDMT），并通过Schoenfeld残差验证比例风险假设。

结果(Results)

年轻组与老年组入组时平均年龄分别为38岁与56岁，诊断时平均年龄分别为34岁与47岁。两组最常使用的一线初始治疗均为Dimethyl fumarate、Natalizumab和Fingolimod；年轻组37%(n=536)发生治疗转换，老年组33%(n=214)，年轻组多转为抗CD20单抗(Ofatumumab、Ocrelizumab)或Cladribine，老年组更多转为Fingolimod、S1P受体调节剂或Cladribine。

经GLM估算，年轻组平均ARR为0.12(SD 0.004)，老年组为0.09(SD 0.005)，发病率比(incidence rate ratio, IRR)=1.32(95% CI 1.17–1.48, p<0.001)。首次复发时间的Cox回归显示年轻组相对于老年组的HR=1.34(95% CI 1.12–1.60, p=0.001)，即年轻患者复发风险显著更高。

年轻组基线平均EDSS为1.6(SD 1.3)，治疗中位随访6.0年间保持稳定(p=0.101)；老年组基线EDSS为2.6(SD 1.5)，随访7.8年后显著上升至3.1(SD 1.9, p<0.001)。但经Cox模型校正后，12周及24周确认持续EDSS进展的HR分别为0.76(95% CI 0.64–0.912, p=0.003)和0.70(95% CI 0.58–0.85, p<0.001)，以<50岁组为参照，说明≥50岁患者发生确认残疾进展的风险更高。相反，12周及24周确认持续EDSS改善的HR分别为1.49(95% CI 1.21–1.82, p<0.001)和1.64(95% CI 1.32–2.04, p<0.001)，提示年轻组获得功能改善的可能性更大。

多变量分析显示：男性、低基线ARR、使用高效DMT(high-efficacy DMT, hDMT)、短病程及较高年龄是复发风险降低的相关因素；男性、低基线EDSS及较高年龄与EDSS进展风险增加有关；高钆增强病灶数、高ARR、高基线EDSS、短病程及年轻年龄与EDSS改善可能性增加有关。

不良事件方面，两组最常见AE均为皮肤及皮下组织病变、胃肠系统疾病；血液及淋巴系统疾患(年长者8.1% vs 年轻者5%, p=0.006)与感染(年长者5.2% vs 年轻者2.9%, p=0.012)在≥50岁组发生率略高，其余AE分布无组间差异，未观察到机会性感染或恶性肿瘤显著增加。

讨论(Discussion)总结与结论翻译

研究人员指出该全国性观察研究证实，接受DMT治疗的MS患者中约三分之一年龄≥50岁，与既往真实世界报道一致。年轻患者表现出更高的复发率但更好的EDSS改善潜力，而老年患者尽管炎性活动较低，却面临更高的确认残疾进展风险——可能反映与年龄相关的神经退行及继发进展叠加效应。各年龄段DMT总体AE谱相似，年长组血液学异常及感染略多但未超出预期。研究局限性包括随访期无系列MRI影像、治疗选择存在临床医师偏倚、<50岁组因短期停药被排除比例稍高可能轻微低估ARR。

结论翻译：研究发现年轻MS队列复发风险更高且EDSS改善更明显，而老年队列EDSS恶化更显著；多种DMT在<50岁与≥50岁患者中不良事件总体相当。复发概率、EDSS进展与改善受性别、基线EDSS、ARR、钆增强病灶、病程、DMT类型及实足年龄共同影响，提示治疗疗效由疾病活动度与年龄共同决定。本研究中老年患者的较大占比凸显对该人群个体化治疗决策时需综合考量免疫衰老与合并症，本研究结果可为≥50岁 MS患者的共享决策提供参考。