《Journal of Advanced Research》：The impact of stress on cancer immunotherapy: from mechanistic insights to intervention strategies
背景：免疫治疗已在肿瘤治疗中取得显著突破，但在临床实践中，许多患者的疗效仍受限。同时流行病学研究表明，大量肿瘤患者伴随精神与情绪应激，这可能抑制抗肿瘤免疫并削弱免疫治疗应答。目的：现有文献主要聚焦于应激如何通过重塑局部肿瘤微环境（TME）促进肿瘤进展，但关于其对免疫治疗的具体影响仍存在关键认知空白。为弥补这一研究缺口，本综述明确将焦点转移至应激如何损害肿瘤免疫治疗，并将分析视角从单纯的局部肿瘤生态位扩展至全身免疫大环境，进而提出基于机制的干预策略。核心科学概念：本综述系统解析交感神经系统（SNS）、下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴及多种神经代谢产物如何损害治疗效果。机制层面，详细阐述这些神经内分泌通路如何在TME内诱导局部免疫抑制并驱动全身免疫失调。重点强调应激导致的免疫器官（如骨髓、胸腺和脾脏）及远端非免疫器官（如肝脏和肠道）的功能紊乱如何共同削弱肿瘤免疫治疗。最后，提出靶向这些通路的策略以增强免疫治疗效果，并强调结合药物与行为干预的个性化联合疗法，旨在与免疫检查点抑制剂产生协同作用，从而为未来研究提供新视角。
引言
近年来，免疫治疗显著改善了多种肿瘤患者的生存预后，但在临床实践中其疗效仍不尽如人意。疗效受限的机制涉及多因素复杂交互，包括肿瘤细胞免疫逃逸、肿瘤免疫微环境（TME）中免疫细胞功能紊乱，以及免疫器官与非免疫器官的功能改变。值得注意的是，心理与情绪应激作为肿瘤学中日益被认可的关键因素，已成为导致免疫治疗疗效不佳的重要贡献者。肿瘤患者常经历抑郁、恐惧与焦虑等精神或情绪应激，确凿的流行病学证据表明，此类应激状态与肿瘤进展、转移及复发密切相关。越来越多的研究提示，应激在塑造肿瘤免疫中发挥关键作用，已引起肿瘤学研究领域的广泛关注。临床前研究显示，应激可通过神经内分泌介导的通路重塑TME，并在实验模型中削弱免疫治疗的疗效。最重要的是，临床观察表明，应激与免疫检查点抑制剂（ICIs）的治疗应答降低存在关联。
应激是机体应对内外环境变化的核心适应性反应，主要由神经系统、内分泌系统与免疫系统交互介导。在肿瘤患者中，持续性心理与情绪应激与长期免疫失调尤为相关，因此是本综述讨论的主要应激形式。交感神经系统（SNS）与下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴作为应激激活的两大核心通路，通过分泌儿茶酚胺（如去甲肾上腺素（NE）与肾上腺素）及糖皮质激素发挥作用。此外，神经肽和乙酰胆碱（ACh）等其他神经代谢物水平在应激下亦发生改变，进一步影响机体的生理状态与免疫状态。既往研究表明，这些应激激素与代谢物不仅调控机体对应激事件的适应能力，还对肿瘤发生发展、抗肿瘤免疫应答及免疫治疗效应产生深远影响。
神经内分泌系统与免疫系统的交互作用是新兴的研究领域，为深入探索应激调控的肿瘤免疫与免疫治疗应答提供了新视角。应激状态下，TME中的神经内分泌因子可直接调控肿瘤细胞免疫原性、抑制免疫细胞活性并重塑微环境以促进免疫逃逸。近期一篇高质量综述已广泛探讨应激与抑郁如何通过重塑局部TME促进肿瘤总体进展。在此基础上，本综述将焦点从应激的总体促肿瘤效应转向其抑制抗肿瘤免疫与限制肿瘤免疫治疗疗效的特定作用。为此，本综述引入三个比较视角：首先，区别于一般肿瘤生物学讨论，明确聚焦于应激如何通过抑制抗肿瘤免疫限制肿瘤免疫治疗疗效；其次，现有文献主要关注局部TME改变，本综述将范围扩展至全身免疫大环境，强调应激诱导的免疫与非免疫器官功能紊乱如何系统性地损害肿瘤免疫治疗；最后，既往工作多回顾广泛的临床干预措施，本综述则特异性靶向旨在与ICIs产生协同作用的机制驱动策略。这些视角共同使本综述超越对应激相关肿瘤生物学的描述性总结，为理解应激作为肿瘤免疫治疗可修饰屏障提供更聚焦的框架。
本综述系统解析应激导致肿瘤免疫治疗疗效受损的机制，总结SNS/HPA轴及神经代谢物如何通过包括TME内局部免疫抑制及涉及免疫与非免疫器官的全身免疫失调在内的多重机制损害免疫治疗效果，并提出靶向这些通路的策略以增强疗效，强调结合药物与行为干预的个性化联合疗法，旨在为未来研究提供新视角。
SNS/HPA轴对肿瘤免疫微环境及免疫治疗的影响
应激时SNS与HPA轴分泌的应激激素可通过复杂机制影响TME，这些激素与肿瘤细胞、肿瘤基质细胞、免疫细胞及非细胞成分相互作用，深刻影响TME的动态平衡，进而影响肿瘤免疫与免疫治疗。本部分聚焦神经内分泌因子在应激下如何重塑TME并进而削弱免疫治疗疗效。虽然本节按TME的不同细胞组分组织内容，但这些细胞效应并非独立存在。应激介质通过受体依赖的细胞内信号网络发挥作用，该网络将神经内分泌激活与细胞因子分泌、血管生成、免疫检查点调控、抗原呈递、免疫细胞极化及T细胞功能紊乱联系起来，从而为下文总结的肿瘤细胞、基质细胞和免疫细胞改变提供分子连接。
对肿瘤细胞的影响
尽管大量研究证实应激反应可影响肿瘤的发生、进展与转移，但关于应激对肿瘤细胞免疫特征影响的研究相对有限。理论上，应激可能通过改变肿瘤细胞的关键免疫调控特征损害免疫治疗疗效，包括免疫检查点表达、抗原呈递受损及免疫抑制因子分泌。
在免疫检查点方面，研究显示糖皮质激素信号可上调胰腺导管腺癌细胞的程序性死亡配体1（PD-L1）表达，从而抑制抗肿瘤免疫并促进免疫治疗耐药。另有研究发现，暴露于NE的胰腺肿瘤细胞中，免疫抑制分子吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）与PD-L1的表达水平显著升高。类似地，抑制肺癌中的β-肾上腺素受体（β-AR）信号可下调肿瘤PD-L1表达，增强抗肿瘤免疫。
在抗原呈递方面，肿瘤对免疫治疗应答缺乏的最直接原因是肿瘤抗原低表达或抗原呈递机制受损。研究指出，应激可下调肿瘤细胞表面的主要组织相容性复合体I类（MHC I）表达，从而干扰抗原呈递。例如，糖皮质激素可抑制胰腺导管腺癌细胞中MHC I的表达，削弱抗肿瘤免疫应答并导致免疫治疗耐药。此外，胰腺肿瘤细胞中的肾上腺素能信号也可降低MHC I的表达。慢性应激下，乳腺癌细胞中β1-AR与β3-AR的激活可调控脂滴动力学并促进其积累，这些脂滴可能通过干扰抗原呈递促进肿瘤免疫逃逸。
在免疫抑制因子方面，越来越多的证据表明，应激促进肿瘤细胞分泌免疫抑制因子，从而营造免疫抑制性TME并降低免疫治疗应答。多项研究证实，β-肾上腺素能信号激活可诱导多种肿瘤细胞分泌白细胞介素-6（IL-6）与IL-8等免疫抑制因子，这些因子在抑制抗肿瘤免疫中发挥重要作用。此外，研究还显示NE可通过Src依赖性机制调控卵巢癌细胞中IL-6的表达，从而增强肿瘤细胞的免疫逃逸能力。
对肿瘤基质细胞的影响
除肿瘤细胞与免疫细胞的交互外，肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）与血管内皮细胞等肿瘤基质细胞也增加了TME的复杂性，这些细胞共同构成TME。应激对肿瘤基质细胞及周围环境的影响可调控肿瘤对免疫治疗的应答。
在CAFs方面，近年累积的证据表明CAFs在TME中发挥重要的免疫抑制作用。多项研究显示，应激激素或肾上腺素能受体的激活可促进CAFs与其他细胞的交互，从而抑制抗肿瘤免疫并可能导致免疫治疗疗效受损。此外，应激背景下肾上腺素能信号通路的激活可促进CAFs合成胶原，从而促进肿瘤细胞浸润与转移，并推动免疫抑制性TME的形成。
在内皮细胞方面，肿瘤血管生成是免疫逃逸与免疫治疗疗效的关键决定因素，其作用超越了其在肿瘤生长中的既定角色。研究表明，β-肾上腺素能信号可促进瘤内血管生成，进而影响TME。例如，β-肾上腺素能信号上调可增加血管内皮生长因子（VEGF）、基质金属蛋白酶-2与基质金属蛋白酶-9等转移与血管生成相关因子的表达，从而促进血管生成。其他研究显示，前列腺癌细胞内皮细胞中的β-肾上腺素能信号通过阻断氧化磷酸化促进血管生成，这在促进肿瘤生长与免疫逃逸中发挥重要作用。
在淋巴系统方面，瘤内淋巴系统作为趋化因子的丰富来源，可调控免疫细胞的分布与功能，从而在抗肿瘤免疫应答中发挥重要作用。既往研究揭示，慢性应激可触发乳腺癌原位动物模型的肿瘤淋巴系统重组，这一改变不仅促进肿瘤细胞播散，也为肿瘤细胞免疫逃逸提供有利条件，提示应激诱导的淋巴管生成可能导致免疫治疗预后不佳，值得进一步探索。
对免疫细胞的影响
TME中存在由T细胞、B细胞、自然杀伤（NK）细胞、树突状细胞（DCs）、巨噬细胞、髓系来源的抑制细胞（MDSCs）及中性粒细胞组成的复杂免疫生态系统，这些细胞在免疫系统激活与免疫抑制的动态平衡中发挥重要作用。然而，应激激素的释放可通过调控这些细胞的分布、分化、功能及交互作用破坏该平衡，从而抑制抗肿瘤免疫、促进免疫逃逸并削弱免疫治疗效应。
在T细胞方面，应激对免疫系统的适应性分支影响可能最为显著，鉴于T细胞介导的抗肿瘤活性是抗肿瘤免疫应答与免疫治疗疗效的关键因素。慢性应激可通过多种机制抑制T细胞的抗肿瘤活性并降低免疫治疗疗效，多项动物模型研究已证实应激与肿瘤中T细胞免疫功能障碍存在显著关联。CD8+T细胞是抗肿瘤免疫的关键效应细胞，应激激素已被证实影响其启动、分化、组织浸润及功能发挥。研究显示，NE可抑制来自患者样本的CD8+T细胞的迁移能力与活性，这可能是接受程序性死亡蛋白1（PD-1）单克隆抗体治疗的患者发生耐药的原因之一。β-肾上腺素能信号在调控CD8+T细胞功能中也发挥重要作用，动物研究表明β-肾上腺素能信号显著抑制CD8+T细胞应答的启动，而阻断β-肾上腺素能信号可提高免疫治疗疗效。此外，TME中的内源性糖皮质激素信号可能干扰CD8+T细胞的正常分化，进一步损害免疫治疗疗效。动物研究显示，β-肾上腺素能信号可阻断小鼠CD8+T细胞的代谢重编程，阻止其有效浸润至肿瘤区域。β-AR的激活还可通过上调多种免疫检查点分子导致T细胞耗竭，从而削弱抗肿瘤免疫应答并损害免疫治疗疗效。慢性应激影响TME中CD4+T辅助细胞的增殖与侵袭，并减少肿瘤坏死因子-α（TNF-α）与干扰素-γ（IFN-γ）等关键抗肿瘤免疫因子的分泌。此外，T辅助细胞1型（Th1）与T辅助细胞2型（Th2）之间的平衡对肿瘤免疫调控至关重要，Th1细胞在抗肿瘤免疫应答中发挥重要作用，而Th2细胞可能促进免疫逃逸与肿瘤进展。一项研究表明，肾上腺素能与糖皮质激素介导的应激信号通路可促使CD4+T细胞向Th2表型偏移，从而促进肿瘤发展。一项针对卵巢癌患者的临床试验显示，抑郁患者的Th2应答增强，而肿瘤与外周血中的Th1/Th2比值降低。进一步研究证实，持续应激可通过干扰恒定自然杀伤T（iNKT）细胞的功能并削弱其对Th1与Th2应答的调控作用，对抗肿瘤免疫应答产生不利影响。调节性T细胞（Tregs）作为具有免疫抑制功能的CD4+T细胞亚群，同样受应激影响。研究显示，β2-肾上腺素能信号激活可促进Tregs分化并提高细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）的表达，进一步抑制抗肿瘤免疫应答。此外，糖皮质激素已被证实可增加Tregs的数量，部分研究表明糖皮质激素诱导的亮氨酸拉链（GILZ）在促进Tregs生成中发挥重要作用。因此，有研究揭示靶向糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体（GITR）可促进Tregs向CD4+效应T细胞分化，从而降低胶质母细胞瘤细胞对小鼠免疫抑制剂的耐药性。
在B细胞方面，应激通路同样延伸至体液免疫分支，应激也影响B淋巴细胞在抗肿瘤免疫中的作用。如前所述，应激诱导免疫系统从Th1介导的细胞免疫向Th2介导的体液免疫偏移，从而影响B细胞产生特异性抗体同种型的能力。研究显示，应激抑制B细胞产生IgG2a，从而削弱IgG2a介导的抗肿瘤免疫应答。众所周知，调节性B细胞（Bregs）通过抑制T细胞活性与分泌抗炎细胞因子促进肿瘤免疫逃逸。一项研究报告称，焦虑小鼠表现出高水平的Bregs标志物，提示应激可能通过Bregs调控免疫抑制应答。
在NK细胞方面，除适应性免疫系统外，神经内分泌失调显著损害对早期肿瘤识别至关重要的固有效应细胞。研究表明，应激条件可导致肿瘤中NK细胞功能受损，这可能促进肿瘤免疫逃逸并影响免疫治疗应答。例如，部分研究显示糖皮质激素可增加肿瘤浸润NK细胞上PD-1的表达，从而可能抑制其杀瘤功能。一项针对肿瘤患者的研究报告称，应激水平升高与NK细胞活性及IFN-γ水平下降相关。此外，多项动物与临床研究证实，β-肾上腺素能信号可抑制肿瘤中NK细胞的细胞毒功能，这一现象在乳腺癌患者研究中也有报道，应激升高患者的NK细胞细胞毒性降低。这些研究提示，应激通过多种机制影响NK细胞的正常功能，可能削弱其抗肿瘤效应，促进肿瘤免疫逃逸并进而导致免疫治疗疗效受损。
在DCs方面，由于这些效应淋巴细胞的有效性高度依赖于有效的抗原启动，应激诱导的抗原呈递缺陷是免疫失败的关键上游机制。作为关键的抗原呈递细胞，TME中的DCs同样受应激影响。多项研究表明，应激可对DCs的成熟、抗原呈递及共刺激信号产生负面影响，从而可能削弱免疫治疗疗效。首先，应激显著干扰DCs的成熟。具体而言，应激可刺激肿瘤产生VEGF，而VEGF已被证实通过调控功能性DCs的成熟促进肿瘤免疫逃逸。此外，动物研究表明，应激可在荷瘤小鼠中诱导产生更多未成熟DCs，从而显著降低CD8+T细胞的激活，进而影响抗肿瘤免疫的进展。其次，应激直接影响DCs的抗原呈递功能。例如，体外研究显示，使用地塞米松等糖皮质激素可显著抑制DCs的抗原呈递能力。此外，一项权威研究表明，应激通过升高皮质酮及其下游效应分子Tsc22d3的水平，抑制DCs中的I型干扰素应答及IFN-γ+T细胞的激活，从而削弱抗肿瘤免疫应答并影响免疫治疗疗效。最后，应激还通过改变DCs的共刺激信号影响其免疫功能。例如，研究显示β2-AR激活可通过促进DCs中的CD40信号传导，限制抗CD40激动剂抗体在免疫冷肿瘤中的疗效，从而削弱抗体的治疗效果。此外，一项动物研究揭示，慢性应激对DCs多种功能（迁移、抗原呈递及CD8+T细胞免疫启动）的抑制损害了黑色素瘤的免疫治疗疗效。这些发现进一步阐明了DCs在介导应激诱导的免疫逃逸中的作用。
在巨噬细胞方面，与此同时，应激信号积极重塑髓系群体的表型，以建立支持肿瘤进展的微环境。研究表明，应激可影响巨噬细胞的极化、激活、招募、免疫检查点表达及基因表达，可能损害免疫治疗疗效。在这些影响中，巨噬细胞极化尤为关键。研究显示，肾上腺素能信号可调控巨噬细胞的极化与表型，促进其向免疫抑制性M2型巨噬细胞转化。巨噬细胞的M2极化不仅导致免疫抑制微环境的形成，还可能降低免疫治疗疗效。机制上，研究证实C/EBPβ信号介导β-肾上腺素能刺激及M2巨噬细胞标志物的mRNA表达。此外，β3-AR也被证实在维持TME中M1/M2巨噬细胞平衡中发挥关键作用。此外，应激可显著影响巨噬细胞向肿瘤的浸润，最终影响治疗效果与患者预后。已证实β-肾上腺素能信号通过刺激肿瘤细胞产生巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF），显著促进巨噬细胞向肿瘤实质的招募。另一项研究显示，β-肾上腺素能信号可通过CCL2/CCR2通路促进巨噬细胞的招募与浸润，该过程可能在肿瘤的转移前阶段发挥重要作用。这种应激诱导的巨噬细胞浸润不仅影响局部免疫环境，还可能通过改变免疫微环境影响抗肿瘤免疫应答。针对巨噬细胞上免疫检查点CD47（即“别吃我”信号受体SIRP-α）的研究揭示，糖皮质激素可调控“吃我”信号受体（LRP-1）与“别吃我”信号受体，破坏巨噬细胞有效清除肿瘤细胞的能力，进一步加剧免疫抑制，从而可能削弱治疗疗效。最后，β-肾上腺素能信号还可刺激巨噬细胞表达一系列免疫抑制相关基因，如TGF-β、VEGF、IL-6、基质金属蛋白酶-9与前列腺素合酶2，这些因子在免疫逃逸中发挥重要作用。
在MDSCs方面，MDSCs在免疫抑制性TME中发挥关键作用，是影响免疫治疗疗效的重要因素之一。临床试验与小鼠模型均显示，应激标志物水平升高与MDSCs水平升高相关。进一步研究证实，应激条件或β-肾上腺素能信号可促进MDSCs的积累，从而推动免疫抑制性TME的形成。此外，研究显示β-肾上腺素能信号可通过多种机制增强MDSCs的免疫抑制功能。这些发现提示，阻断应激诱导的β2-AR激活有助于克服免疫抑制并提高免疫治疗的有效性。
在中性粒细胞方面，应激调控的TME的复杂性因粒细胞而进一步增加。研究表明，应激可显著改变中性粒细胞的功能状态，但关于应激如何调控TME中中性粒细胞免疫特征的研究仍较有限。中性粒细胞在TME中发挥复杂作用，既可以促进抗肿瘤免疫应答，也可通过促进免疫抑制性TME的形成推动肿瘤进展。研究发现，慢性社会应激小鼠的中性粒细胞吞噬活性受到抑制。此外，慢性应激还可通过改变中性粒细胞的活性促进其在TME中的浸润，进而可能影响免疫应答与肿瘤进展。尽管近期相关研究仍处于初步阶段，但这些发现提示应激可能在调控中性粒细胞功能中发挥作用。
神经代谢物介导的TME免疫抑制及对免疫治疗疗效的损害
除SNS与HPA轴调控对内外环境挑战的应答外，神经肽、ACh与花生四烯酸乙醇胺（AEA）等神经代谢物的水平在应激下会发生波动，这些波动直接改变TME的组成与功能，并对免疫治疗疗效产生关键影响。
神经肽是由神经元合成与释放的信号分子，可调控自主神经系统活动，并作为激素通过循环系统作用于免疫细胞、血管与器官。应激诱导的神经肽（如降钙素基因相关肽（CGRP）、kisspeptin与神经肽Y（NPY））水平升高驱动TME改变。例如，一项研究显示，肿瘤相关神经元释放的CGRP可直接诱导细胞毒性CD8+T细胞耗竭，从而抑制抗肿瘤免疫应答。值得注意的是，一项研究提示急性应激可升高血浆神经肽kisspeptin水平及其受体GPR54在脾脏与肿瘤浸润T细胞中的表达，该信号的激活可诱导T细胞功能紊乱与耗竭，从而促进肿瘤免疫逃逸。NPY是一种广泛分布于全身的神经肽，在节后交感神经中尤其丰富，与去甲肾上腺素（NE）共储存与共释放，这种双重释放机制使NPY成为自主神经系统活动与应激应答的关键介质。NPY也在多种免疫细胞群中表达，大量研究已确立其在介导应激-免疫交互中的核心作用。功能上，NPY增强Th2极化的抗炎应答，从而产生免疫抑制偏向。值得注意的是，一项研究揭示，肿瘤细胞暴露于NE可触发NPY的分泌，进而促进肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的浸润，导致前列腺癌中形成免疫抑制性微环境，可能损害免疫治疗疗效。
ACh作为副交感神经系统（PNS）与迷走神经的主要神经递质，在慢性应激下因PNS活性降低而受到抑制。这种下降破坏了胆碱能免疫调节，因为免疫细胞与肿瘤均表达烟碱型ACh受体（nAChRs）。例如，多项研究显示，接受迷走神经切断术的小鼠肿瘤生长加速且生存率降低，这被证实与TAMs浸润显著增加相关。此外，激活迷走神经通路可促进脾脏记忆T细胞释放抗炎症肽三叶因子2（TFF2），阻断TFF2释放会导致肿瘤中MDSCs比例升高及结直肠癌进展。研究还发现DCs介导乙酰胆碱能信号激活与免疫抑制，据报道，尼古丁（nAChRs的激动剂）处理的DCs中共刺激分子、黏附分子与趋化因子受体的表达升高，从而增强小鼠淋巴瘤、肺癌与肝癌的抗肿瘤免疫。综上，PNS与ACh在抗肿瘤免疫中发挥重要作用，而应激条件下PNS活性降低会抑制免疫应答，可能导致免疫治疗疗效受损。
研究表明，涉及AEA与2-花生四烯酸甘油（2-AG）的内源性大麻素系统在应激条件下调控HPA轴，是免疫系统与免疫应答的重要调节者。事实上，大麻素通过存在于免疫细胞表面的大麻素受体2（CB2R）抑制免疫功能。一项研究显示，癌症患者血清AEA高水平与总生存期较差相关。进一步研究证实，AEA通过作用于CB2R抑制肿瘤特异性T细胞的功能，从而阻碍抗肿瘤免疫。此外，一项研究揭示，乳腺癌肿瘤细胞表面的CB2R激活也抑制了抗肿瘤免疫应答，可能限制免疫治疗疗效。
应激条件下，促肾上腺皮质激素释放因子可诱导中缝背核激活，进而诱导5-羟色胺能系统改变并促进L-色氨酸转化为5-羟色胺（5-HT）。外周5-HT水平升高已被证实可减少CD8+T细胞向肿瘤的浸润及其效应蛋白IFN-γ与颗粒酶B（GZMB）的释放，从而抑制抗肿瘤免疫。此外，应激条件下5-HT的释放还可诱导中性粒细胞快速释放S100A8/A9，这一现象被证实可重启休眠肿瘤的生長并促进肿瘤免疫逃逸，可能损害治疗疗效。据报道，抑郁背景下丰度降低的代谢物5-羟基色氨酸（5-HTP）可抑制肿瘤细胞、DCs与巨噬细胞表面的PD-L1/L2表达。5-HTP能够激活CD8+T细胞抗肿瘤免疫应答并促进抗PD-1抗体治疗，有望参与新型免疫治疗的开发。
应激损伤免疫器官功能导致的全身免疫抑制
作为一种全身性病理过程，应激可引起免疫系统的广泛改变，不仅重塑上述TME，还会改变机体整体宏观层面的免疫系统格局。与TME内观察到的局部免疫抑制不同，慢性应激诱导宿主造血与淋巴生成的系统性重塑，这种全身性失调构成了依赖功能性效应细胞持续生成与动员的免疫治疗的基本障碍。骨髓、胸腺与脾脏等免疫器官在免疫细胞的产生、发育与功能中发挥关键作用，也是决定免疫治疗应答的关键因素。应激诱导的这些器官功能紊乱促进全身免疫损伤，从而限制免疫治疗疗效，且已逐渐证实神经内分泌因子通过调控这些免疫器官影响TME与免疫治疗效应。
在骨髓方面，作为造血的主要场所，骨髓负责持续生成免疫效应细胞，但该关键功能极易受应激诱导的重编程影响。骨髓微环境中存在高密度的交感神经支配，NE的释放通过激活β3-AR下调CXCL12，这种改变破坏了造血干细胞的滞留，导致其向免疫抑制性髓系谱系（如中性粒细胞与MDSCs）的偏向分化，而牺牲了淋巴生成。此外，NE通过α1-ARs发出的信号直接抑制淋巴祖细胞的增殖。这种应激驱动的“髓系偏向”与“淋巴限制”从根本上限制了有效免疫治疗所需的肿瘤反应性T细胞的补充池。糖皮质激素信号进一步加重了这种功能紊乱。升高的糖皮质激素已被证实可改变记忆T细胞的骨髓归巢，并消耗间充质干细胞（MSCs），特别是在肿瘤恶病质背景下，从而侵蚀免疫发育所需的基质支持。此外，HPA轴通过α-黑素细胞刺激素（α-MSH）直接调控髓系生成，α-MSH激活MC5R受体促进髓系细胞积累与全身免疫抑制，值得注意的是，药物阻断该轴已被证实可恢复抗肿瘤免疫并增强抗PD-1治疗的疗效。总之，慢性应激通过交感与神经内分泌信号的协同作用颠覆骨髓功能，通过在祖细胞水平扭曲造血——促进抑制细胞扩增同时限制淋巴细胞生成——诱导效应细胞储备的全身性缺陷，构成肿瘤免疫治疗的主要障碍。
在胸腺方面，胸腺作为初始T细胞库的储存库，提供免疫治疗持久应答所需的可再生效应细胞池，但该器官受交感神经系统广泛支配，对应激信号高度敏感。应激条件下，释放的儿茶酚胺通过β-肾上腺素受体作用于胸腺上皮细胞，调控IL-6的分泌，该细胞因子对胸腺细胞分化与增殖至关重要。这种直接的神经-基质交互提示，应激诱导的交感神经过度激活破坏胸腺微环境，从而损害抗肿瘤T细胞的生成。除交感神经支配外，多巴胺能系统也密切参与胸腺稳态维持。多巴胺转运蛋白功能失调已被证实可改变肾上腺髓质激素水平并增加胸腺Tregs的频率，可能使免疫平衡向耐受偏移。此外，多巴胺β-羟化酶缺乏可导致严重的胸腺退化与T细胞功能受损，进一步证实多巴胺能信号对胸腺完整性的重要作用。同时，HPA轴的激活及随后糖皮质激素的全身性升高是胸腺细胞凋亡与进行性胸腺损伤的公认驱动因素。综上，这些神经内分泌改变——涵盖儿茶酚胺、多巴胺与糖皮质激素——严重降低了宿主的T细胞输出，构成限制肿瘤免疫治疗疗效的全身性屏障。
在脾脏方面，作为最大的次级淋巴器官，脾脏是肿瘤反应性CD8+T细胞启动与扩增的关键枢纽，这一过程对ICIs的疗效至关重要。应激及相关神经内分泌因子已被证实可调控脾脏的细胞组成与功能，有望通过调控脾脏影响肿瘤免疫治疗疗效。然而，慢性应激靶向该器官以抑制适应性免疫。广泛的交感神经支配与肾上腺髓质激活导致脾脏中肾上腺素与NE水平升高。这些儿茶酚胺通过招募外周单核细胞与中性粒细胞，同时触发淋巴细胞（特别是B细胞）凋亡，加剧脾脏炎症。此外，应激诱导的脾脏淋巴细胞内源性儿茶酚胺合成抑制IFN-γ的表达，而交感信号抑制脾脏NK细胞的细胞毒性。这些改变共同严重削弱了脾脏维持免疫监视的能力。中枢神经回路也对脾脏功能发挥精确调控。研究显示，中枢5-HT系统的激活可通过炎症反射的交感传出臂驱动脾脏TNF的产生。此外，中央杏仁核（CeA）与室旁核（PVN）中表达促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）的神经元投射至脾脏以抑制浆细胞形成，从而抑制体液免疫。总之，应激介导的神经内分泌信号将脾脏功能性重编程为免疫抑制表型，通过损害关键效应细胞（T、B与NK细胞）的增殖与功能，应激损害成功免疫治疗所需的抗肿瘤免疫全身动员。
应激损伤非免疫器官病理生理导致的全身免疫抑制
除免疫器官外，近期研究表明，慢性应激及相关神经因子还可通过调控肠道、肝脏、肺、心脏与肾脏等非免疫器官影响人体免疫宏观环境，从而对抗肿瘤免疫与免疫治疗疗效产生重要影响。
在肠道方面，胃肠道的免疫微环境与菌群组成已被证实影响宿主的全身免疫。部分肠道微生物可通过易位、免疫调控、代谢调控、酶降解、微生物多样性改变与生态变异等机制调控肿瘤对ICIs的应答。神经系统与胃肠道紧密相连，形成脑-肠轴，通过广泛分布的神经肽与神经递质实现脑与肠之间的信息交换，这些分子不仅传递感觉与运动信息，还参与免疫应答与代谢过程的调控。应激条件下，脑-肠轴被激活，大脑产生一系列神经内分泌介质，包括神经肽与神经递质，介导对肿瘤细胞的免疫与行为应答、脑区活动改变及行为模式变化，这些反应共同构成神经因素影响肿瘤免疫治疗疗效的基础。应激介导的肠道神经调控深刻塑造全身免疫格局，从而影响肿瘤免疫治疗结局。应激刺激可激活基底前脑的胆碱能神经元，导致基底外侧杏仁核、海马与前额叶皮层中ACh释放增加；同时SNS在应激下被激活以促进NE释放。ACh与NE可能抑制或增强肠道T细胞的免疫活性，这取决于T细胞上其受体的表达与信号通路。不同的T细胞亚群（如Th细胞、细胞毒性T细胞（CTLs）与Tregs）对神经元释放的信号可能有不同应答，神经元与T细胞在肠道特定环境中的交互可能对维持肠道免疫稳态与肿瘤免疫治疗疗效具有重要意义。此外，慢性应激条件下，海马组织中谷氨酸水平显著升高，通过激活N-甲基-D-天冬氨酸受体促进P物质合成与释放，可直接或间接抑制肠道Tregs的分化。瞬时受体电位香草酸亚型1（TRPV1）阳性神经元对包括固有淋巴细胞、巨噬细胞与Tregs在内的多种免疫细胞群具有广泛影响，TRPV1阳性神经元通过CGRP-RAMP1轴调控肠道Tregs微环境。应激刺激的ACh还可通过nAChR/ERK信号轴选择性作用于结肠固有层中的MDSCs，增加抗炎因子IL-10的表达，从而增强其免疫抑制功能并促进免疫抑制微环境的形成，这与肿瘤免疫治疗疗效降低密切相关。慢性应激及相关神经因子对肠道菌群微环境的调控也不容忽视。慢性应激影响肠道菌群组成，通过改变微生物菌群组成及其代谢物丰度，影响肿瘤细胞基因表达与信号通路活性，从而影响肿瘤对ICIs的耐药性。据报道，慢性应激降低了有益菌植物乳杆菌（L. plantarum）的丰度，而该菌对健康免疫应答至关重要，其减少会削弱CD8+T细胞的功能并抑制抗肿瘤免疫应答。总之，神经系统与肠道系统之间存在相互调控，慢性应激条件下的神经因素可重塑肠道免疫微环境与菌群组成，这些效应可能对肿瘤免疫治疗产生负面影响。
在肝脏方面，肝脏除参与激素与药物的降解解毒外，还具有免疫防御与免疫调节功能。肝脏的免疫微环境是人体免疫宏观环境的重要组成部分，其稳态破坏很可能影响全身免疫状态。应激及相关神经因子对肝脏的调控已被证实可调控人体免疫宏观环境并影响肿瘤对免疫治疗的应答。研究表明，应激条件下HPA轴激活并释放糖皮质激素，糖皮质激素受体（GR）GR/NR3C1可直接结合PRDM1基因（编码Blimp1）的启动子区域以下调其转录活性，从而有效抑制肝脏产生免疫应答，该效应通过抑制CD8+组织驻留记忆T（TRM）细胞的扩增实现。TRM细胞在器官免疫应答中发挥重要作用，TRM细胞数量减少会损害CD8+T细胞的抗肿瘤活性，导致抗PD-1治疗疗效降低。肿瘤患者中的黏膜相关恒定T细胞（MAITs）亚群为调节性MAITs（MAITregs），肝脏中高比例的MAITregs抑制抗肿瘤免疫应答并与不良临床结局相关。应激条件下，β1-AR信号激活可增加MAITregs的比例并改善其功能，抑制该信号可能逆转这一过程并增强抗肿瘤免疫应答。另一项研究显示，肝迷走传入神经不仅获取肠道微环境的感觉信息，还将此类感觉输入传递至脑干孤束核，最终影响迷走副交感神经与肠神经元。毒蕈碱型ACh受体激活可增加结肠抗原呈递细胞（APCs）中乙醛脱氢酶基因的表达，从而促进视黄酸合成，进而促进外周调节性T细胞（pTregs）的分化与维持，维持肠道免疫稳态。因此，该肝-脑-肠反射轴在维持人体免疫稳态中发挥关键作用。综上，在肝脏复杂的免疫微环境中，神经因子对免疫细胞亚群的调控损害免疫细胞的杀伤功能，最终导致肿瘤免疫治疗疗效降低。然而，相关研究目前仍较有限，需进一步深入研究以充分阐明神经因素与慢性应激对肝脏免疫微环境的影响，从而确定特异性干预靶点并实施旨在改善免疫治疗结局的精准医疗策略。
在其他器官方面，神经系统对人体内的其他器官轴（包括脑-肺轴、脑-心轴与脑-肾轴）也具有复杂的调控作用。脑-肺轴受迷走神经与交感神经支配，调控肺部免疫细胞的分布与功能。脑-心轴调控心脏功能以影响血液循环与免疫细胞分布，并参与免疫系统重编程的表观遗传机制调控，这些因素可能影响肿瘤免疫治疗疗效。脑-肾轴协调肝-脑-肾轴在应激条件下促进糖异生，从而影响CD8+T细胞的分化及对PD-1检查点阻断的应答，改变抗肿瘤免疫与ICIs的疗效。这些轴在抗肿瘤免疫与免疫治疗中发挥重要作用，深入研究这些轴对于开发应对免疫治疗局限性的新策略具有重要意义。
改善肿瘤免疫治疗疗效的策略
靶向激素或递质受体
靶向激素或递质受体（如β-ARs、nAChRs、GR）可调控TME以增强抗肿瘤免疫，为应激下提升免疫治疗疗效提供新策略。在这些靶点中，β-ARs与GR分别与应激激活的两大神经内分泌通路密切相关，因此是改善免疫治疗疗效的临床相关切入点。与一般性抗肿瘤干预不同，这些策略基于通过药物阻断应激诱导的神经内分泌信号以恢复抗肿瘤免疫活性的可能性。多项临床试验已在不同类型的癌症中评估了β-受体阻滞剂或GR拮抗剂单独或与化疗、放疗、ICIs联用的效果，为该策略提供了重要的转化基础。然而，目前大多数研究尚未根据应激相关生物标志物（如循环儿茶酚胺、糖皮质激素或免疫特征）对患者进行前瞻性分层。因此，未来的试验应纳入神经内分泌与免疫监测，以确定最可能从应激靶向联合治疗中获益的患者。
多项研究证实了β-受体阻滞剂在多种癌症患者中的潜在抗癌作用。据报道，β-受体阻滞剂可能作为黑色素瘤的潜在治疗干预手段，可阻止黑色素瘤所有阶段的生长，并可作为黑色素瘤与其他靶向治疗和免疫治疗的辅助治疗。阻断CD8+T细胞中的β-肾上腺素能信号可恢复其抗肿瘤功能。清除CD8+T细胞会增加β1-AR的表达，而β1-AR+T细胞暴露于儿茶酚胺会抑制其增殖与细胞因子产生。消融β1-肾上腺素能信号可阻止T细胞向耗竭状态进展，并改善黑色素瘤中联合ICIs治疗的疗效。在ICI耐药的胰腺癌模型中，β-受体阻滞剂与ICIs协同增强了CD8+T细胞应答并诱导TRM细胞的发育。另一项研究显示，社会隔离触发SNS激活，β2-AR的激活导致CD8+T细胞抗肿瘤免疫应答受损，药物抑制β2-AR信号可有效增强CD8+T细胞抗肿瘤免疫应答，改善社会隔离背景下抗PD-1免疫治疗的疗效。此外，β-受体阻滞剂还可通过抑制肿瘤血管生成、肿瘤细胞增殖、侵袭及局部免疫抑制发挥抗肿瘤作用。β-受体阻滞剂联合肿瘤疫苗可促进外周DCs成熟，增加肿瘤中效应CD8+T细胞的比例，并减少肿瘤中PD-L1+MDSCs的浸润，且与单独疫苗接种相比，该联合方案显著减少了肿瘤生长。为将临床前发现转化为患者护理，已在卵巢癌、黑色素瘤、乳腺癌与宫颈癌等多种恶性肿瘤中开展了β-受体阻滞剂老药新用的临床试验。
GR在TME调控中的作用日益受到关注。研究表明，高GR表达与肿瘤中免疫抑制性Tregs的浸润显著相关，提示其在塑造免疫抑制微环境中的作用。抑制GR活性可能调控TME并改善肿瘤患者的长期预后。如前所述，鉴于皮质酮在应激条件下可损害抗肿瘤免疫的发现，研究人员证实外源性注射糖皮质激素会减弱小鼠模型中的肿瘤免疫治疗效果，而GR拮抗剂治疗可逆转应激或糖皮质激素补充对治疗结果的负面影响。此外，血浆皮质酮水平升高可通过GR驱动荷瘤小鼠的T细胞滞留，糖皮质激素诱导的免疫抑制可通过糖皮质激素激活抑制剂、GR拮抗剂或消除T细胞特异性GR缺失来逆转。同时，肿瘤诱导的糖皮质激素激增及T细胞中CCR8的上调导致T细胞滞留于骨髓并损害抗肿瘤免疫应答。靶向GR-CCR8轴可能是颅内肿瘤有前景的免疫治疗策略。与此同时，已在去势抵抗性前列腺癌、三阴性乳腺癌、卵巢癌与肾上腺皮质癌等多种癌症类型中开展了GR拮抗剂的平行临床试验。
其他应激相关蛋白（如FKBP51）也可作为靶点。FKBP51是HPA轴的主要负调控因子之一，通过抑制GR与皮质醇
