综述：结直肠腺癌：分子发病机制、代谢脆弱性及高粱多酚治疗潜力的综合性叙述性综述

《Analytical Cellular Pathology》：Colorectal Adenocarcinoma: A Comprehensive Narrative Review of Molecular Pathogenesis, Metabolic Vulnerabilities, and Therapeutic Potential of Sorghum Polyphenols

　　

结直肠癌（CRC）仍是全球面临的重大健康挑战，其特征是细胞不受控增殖，并带来显著的社会经济负担。据预测，新发病例将大幅增加，给全球医疗系统带来压力。CRC是最常见的组织学亚型，起源于结肠和直肠的腺体细胞，发病前常存在良性息肉。其发生发展过程复杂，受散发性、家族性和遗传性因素共同影响。散发性病例占70%–80%，与基因突变和表观遗传改变相关，其中体力活动不足、饮食、肥胖、吸烟和饮酒等生活方式因素发挥重要作用。家族性病例（25%）提示存在共同的环境因素影响，而遗传性病例（5%）如家族性腺瘤性息肉病（FAP）和林奇综合征则涉及种系突变，患者终生患CRC风险极高。CRC的分子发病机制涉及基因组不稳定性，主要包括染色体不稳定性（CIN）、微卫星不稳定性（MSI）和CpG岛甲基化表型（CIMP）。线粒体除产生ATP外，还在调控细胞进程中发挥关键作用。线粒体代谢理论（MMT）提出，氧化磷酸化（OxPhos）功能受损会驱动基因组不稳定性。尽管Warburg效应已被公认，但许多肿瘤仍保留功能性氧化代谢，且常高度依赖OxPhos。KRAS和BRAF等关键基因突变显著影响CRC进程，调控线粒体代谢及肿瘤进展，并与不同的预后结局相关。新兴治疗策略通过靶向代谢脆弱性以克服化疗耐药。抑制线粒体基因及关键酶、调节钙稳态显示出良好前景。临床前研究表明，高粱提取物是具有潜力的治疗剂。高多酚含量高粱麸皮提取物可通过抑制增殖、诱导凋亡、抑制迁移和侵袭发挥抗癌作用，其作用机制涉及靶向特定癌症通路，调控Ras-ERK通路、β-连环蛋白、cMyc、细胞周期蛋白D1和存活素等蛋白表达。花青素、木犀草素和槲皮素等特定高粱化合物对包括携带KRAS和BRAF突变的CRC细胞均表现出细胞毒性。未来仍需深入研究以将这些临床前发现转化为临床应用，明确生物利用度，并考虑肠道微生物群的个体差异。

1. 1.
   背景
   癌症是全球主要的公共卫生问题，其特征为恶性细胞的持续不受控增殖。它不仅影响人类预期寿命，还造成巨大的社会经济成本，且疾病负担因癌症类型、地域和性别存在差异。根据国际癌症研究机构（IARC）GLOBOCAN 2022最新估算，全球每年新诊断癌症病例约2000万，因癌症死亡人数达970万。预计癌症负担将大幅上升，到2050年新发病例将达3500万，主要由人口增长驱动，这将进一步加重医疗系统压力并影响全球社区。在各类恶性肿瘤中，结直肠癌（CRC）是全球癌症死亡的主要贡献者，发病率居全球第三位，癌症相关死亡率居第二位。2022年全球新发CRC病例约190万，死亡病例约90万。未来全球CRC负担将持续增长，发病率和死亡率均呈上升趋势。目前高收入国家CRC死亡率已出现上升，而发展中国家CRC发病率和死亡率均在增长，且全球不同地区的新发病例数和死亡数存在显著差异。现有文献虽广泛记载了膳食多酚对CRC的一般化学预防作用，但对高粱特异性多酚作为代谢调节剂的系统性评估仍存在显著空白。高粱（Sorghum bicolor）的独特之处在于含有高浓度3-脱氧花青素，如芹菜素苷元和木犀草素苷元，其化学稳定性高于其他果蔬中的花青素。本综述区别于现有宽泛的综述，聚焦于这些独特的高粱代谢产物与CRC细胞“代谢重编程”之间的相互作用，通过整合高粱多酚干扰糖酵解通量和线粒体生物能量的最新证据，提出一个新的框架，将高粱不仅视为膳食纤维来源，更作为结直肠肿瘤学中一类具有潜力的生物活性代谢抑制剂。
2. 2.
   结直肠腺癌的定义
   结直肠腺癌被定义为起源于结肠和直肠内衬腺体细胞的恶性肿瘤，这些腺体细胞可产生黏液以润滑和保护结直肠。腺癌是CRC最常见的组织学亚型，其发生发展常先于良性肿瘤（即息肉，尤其是腺瘤性息肉）的形成，这类息肉随时间推移可能发生恶性转化。流行病学数据显示，CRC仍是全球重大的健康问题，2022年全球新诊断病例约190万，死亡约90万，是全球第三大常见癌症。CRC的发生是一个受多种因素影响的复杂过程，目前已识别出具有不同特征和治疗的分子亚型。
3. 3.
   CRC的病因学
   CRC的病因学大致可分为散发性、家族性和遗传性三类，明确这些不同途径对风险评估、预防策略和个体化治疗至关重要。约70%–80%的CRC病例属于散发性，由个体一生中获得的基因突变和表观遗传改变引起，无明确家族史。多项可改变的生活方式因素与散发性CRC风险升高密切相关：体力活动不足是研究最充分的变量，研究显示提高体力活动水平可能使风险降低约25%；其他重要可改变风险因素包括长期摄入大量红肉和加工肉类、蔬果摄入不足的饮食模式，以及肥胖、吸烟和过量饮酒。值得注意的是，早发性CRC（EO-CRC）发病率不断上升，主要由散发性病例驱动，这类癌症发生于常规筛查年龄之前，给早期检测带来挑战。虽然家族史、炎症性肠病、肥胖、饮酒、吸烟、缺乏运动和不良饮食等因素均与EO-CRC相关，但无法完全解释其上升趋势，部分研究者提出EO-CRC可能是更具侵袭性的独立疾病类型。EO-CRC的代谢特征与晚发性CRC（LO-CRC）存在显著差异，尤其体现在线粒体生物能量方面：LO-CRC通常反映与细胞衰老和慢性氧化应激相关的线粒体功能累积性衰退，而EO-CRC常表现出更显著的“代谢可塑性”，具体表现为有氧糖酵解和谷氨酰胺分解增强，由不同于年龄相关性基因组衰减的特异性表观遗传修饰和线粒体DNA（mtDNA）应激特征驱动。年轻患者的这种代谢重编程常与PI3K/AKT/mTOR信号轴过度激活相关，该轴通过增强营养摄取支持快速增殖并介导化疗耐药，因此EO-CRC中的线粒体功能障碍并非衰老的副产物，更多是外源性代谢应激源的主动性适应，需要针对年龄分层开展代谢靶向干预。约25%的CRC病例存在家族聚集性，指家族中CRC发病率高于一般人群，但无明确的遗传性综合征，提示共同环境因素、相似生活方式选择或多个低外显率遗传变异的共同作用可能是主要原因。遗传性因素仅占CRC总负担的约5%，由特定基因的种系突变导致，患者终生CRC风险显著升高。两个主要的遗传性CRC综合征包括家族性腺瘤性息肉病（FAP）和林奇综合征。FAP是由5q21染色体上的APC基因种系突变引起的遗传性疾病，患者青少年时期即可出现大量结直肠息肉，若不进行预防性结肠切除术，到40岁时终生患结直肠癌风险接近100%。部分FAP亚型如加德纳综合征还可出现骨瘤和软组织肿瘤等结肠外表现。林奇综合征又称遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC），由DNA错配修复（dMMR）系统缺陷引起，具体涉及MLH1、MSH2、MSH6或PMS2基因突变，约占所有CRC诊断的3%–5%。林奇综合征患者不仅结直肠癌和子宫内膜癌风险升高，卵巢癌、胃癌、小肠癌和尿路癌等多种其他恶性肿瘤的发病风险也增加，且CRC发病年龄较早，多在50岁前。除FAP和林奇综合征外，Peutz-Jeghers综合征和MUTYH相关息肉病（MAP）等其他罕见遗传病也会增加CRC风险。
4. 4.
   生活方式、环境因素与疾病病理生理学的相互作用
   近期研究趋势表明，CRC发病率的全球差异不仅是暴露的结果，更是环境应激源与个体病理生理学相互作用的产物。高红肉饮食、久坐不动等生活方式因素通过表观遗传修饰和肠道菌群改变影响疾病发生机制，这些环境暴露可触发慢性炎症，差异性调控Wnt/β-连环蛋白等分子通路，这解释了为何生活方式相似的人群临床结局可能存在巨大差异。此外，这些因素的“长期”影响提示其对结肠上皮存在累积效应，凸显了需要考虑个体独特分子特征的个性化预防策略的必要性。
   4.1 整合风险因素与病理生理学：分子病理流行病学（MPE）框架
   CRC发病率和临床结局的全球异质性无法仅通过分析风险因素和肿瘤病理学单独阐明，需要采用MPE方法连接宏观环境暴露与微观体细胞改变。MPE认为每个CRC病例都是独特的，是宿主暴露组（包括饮食、肥胖和肠道菌群）与肿瘤分子特征复杂相互作用的结果。长期生活方式行为不仅增加癌症风险，还会主动塑造肿瘤微环境（TME）和分子特征。例如，高脂西方饮食与CpG岛甲基化表型（CIMP）和微卫星不稳定性（MSI）密切相关，主要通过调节肠道菌群实现，这类饮食模式可诱导慢性低度炎症，导致抑癌基因表观遗传沉默，这也解释了为何临床分期相似的患者疾病进展可能存在差异——其肿瘤具有由多年特定环境影响塑造的独特分子“指纹”。MPE的最新研究已拓展至免疫流行病学领域，探讨体力活动等生活方式因素如何增强肿瘤内T细胞浸润，为行为干预与生存率改善之间的机制关联提供了依据。通过采用这一整合框架，可从通用风险评估转向精准医学模式，认识到环境的“长期影响”决定了肿瘤的个体分子特征及其后续对治疗药物反应。
   4.2 前瞻性队列 incident-肿瘤生物样本库方法（PCIBM）
   为有效实施MPE框架，现代研究已转向PCIBM。与传统病例对照研究可能存在的回忆偏倚不同，PCIBM将癌症诊断前收集的生活方式和环境暴露纵向数据与后续肿瘤组织的高维分子分析相结合，该方法在确定长期暴露（如膳食纤维摄入或体力活动）如何与BRAF突变或MSI-high肿瘤亚型特异性相关方面发挥了关键作用。通过利用PCIBM，研究人员可建立慢性风险因素与后续分子改变之间的时间关联，为精准预防和循证临床实践提供路线图。PCIBM的独特优势在于能够捕捉暴露组（即个体一生中所有环境暴露的总和）并将其与肿瘤演化轨迹对应。通过在癌症发生前多年多个时间点收集血液或粪便等生物样本，研究人员可观察到诊断前肠道菌群和全身炎症标志物的转变，这种纵向粒度有助于识别“分子易感窗口期”，即特定饮食模式或环境毒素对结肠上皮发挥最大表观遗传影响的阶段，从而使该领域从静态关联走向对致癌过程中“宏观到微观”转化的动态理解。PCIBM的最新进展已整合数字病理学和人工智能技术，对生物样本库组织进行空间转录组学研究，推动了“免疫-MPE”方法的发展，该方法研究维生素D摄入或肥胖等长期习惯如何差异性塑造TME内的T细胞和髓源性抑制细胞浸润。这类来自前瞻性队列的高维数据对于识别可能从个性化筛查或靶向免疫预防中获益的高危人群至关重要，通过连接人群层面的生活方式数据与细胞特异性分子标志物，PCIBM为理解CRC结局的异质性和优化临床决策建立了新范式。
5. 5.
   CRC的分子发病机制
   CRC的发生发展是一个由遗传和表观遗传改变累积驱动的逐步过程，其核心特征是基因组不稳定性，即导致突变率和染色体异常升高的一系列机制。CRC中已确定至少三种不同的基因组不稳定性途径：染色体不稳定性（CIN）、微卫星不稳定性（MSI）和CpG岛甲基化表型（CIMP）。CIN是CRC中最普遍的基因组不稳定形式，见于约65%–70%的散发病例，其特征是整条染色体或大片段染色体的获得或丢失率升高，导致非整倍体（染色体数目异常）和杂合性缺失（LOH）频率升高，APC、KRAS和TP53等基因常参与CIN途径，这种广泛的遗传不稳定性通过破坏细胞生长、存活和分化相关基因的正常功能促进肿瘤进展。MSI是另一种重要途径，约占散发性CRC的15%，源于dMMR系统缺陷，散发病例中常由MLH1基因启动子表观遗传沉默引起。MSI-high肿瘤常位于右半结肠，黏液分泌增多，部分分期患者中预后较好。CIMP涉及多个基因启动子区CpG岛的高甲基化，导致转录沉默，在约40%的散发性CRC中可见，且CIMP-high与MSI-high肿瘤常存在重叠。CIMP-high肿瘤常位于近端结肠，多见于老年患者，且与BRAF突变等特异性遗传改变相关。这三种基因组不稳定性机制（CIN、MSI和CIMP）并非完全互斥，可相互作用，共同导致不同CRC亚型复杂的异质性代谢特征。
6. 6.
   基因组不稳定性亚型对线粒体功能的代谢影响
   CRC的三种主要基因组不稳定性途径（CIN、MSI和CIMP）不仅是遗传和表观遗传分类指标，还对线粒体代谢和生物能量产生不同影响。CIN见于约70%的CRC，以非整倍体和LOH为特征。对患者来源类器官进行的转录组和蛋白质组多组学分析显示，CIN与线粒体代谢失调显著相关：CIN-high肿瘤表现出线粒体电子传递链（ETC）组分表达改变，对糖酵解途径依赖性增加，提示CIN带来的基因组负荷驱动代谢从氧化磷酸化（OxPhos）向糖酵解偏移，这与CIN标志物（如18q LOH）和CIMP之间的负相关关系一致——CIN主导的肿瘤表现为全局低甲基化模式，可能间接影响核编码线粒体基因。MSI-high肿瘤由dMMR缺陷引起，存在直接的线粒体效应：线粒体转录因子A（TFAM）对mtDNA复制和维持至关重要，在MSI CRC细胞中常发生截短突变，影响化疗耐药性；因此MSI-high肿瘤mtDNA拷贝数（mtDNA-CN）显著降低，且mtDNA-CN越低，dMMR患者无病生存期和总生存期越差。此外，mtDNA甲基化模式虽技术检测难度大，但已被证实参与调控肿瘤代谢，其状态相关的基因如EPHB2（功能缺失会促进糖酵解表型）和FCN3（影响免疫监视）均与CRC相关。CIMP涉及抑癌基因启动子高甲基化导致的转录沉默，目前直接连接CIMP与线粒体功能障碍的证据较少，但CIMP-high肿瘤常与MSI-high和BRAF突变亚型重叠，可间接继承上述线粒体脆弱性；此外，CIMP相关的线粒体蛋白编码核基因高甲基化是一种合理但尚未深入研究的机制，且CIMP与CIN的负相关关系提示，与CIN驱动的CRC相比，CIMP阳性肿瘤可能对残留OxPhos能力的依赖性更强。综上，每种基因组不稳定性亚型形成独特的线粒体代谢特征：CIN驱动线粒体功能抑制和糖酵解适应，MSI直接降低mtDNA-CN并影响线粒体转录，CIMP则可能通过表观遗传沉默间接调控线粒体基因表达，这些亚型特异性的代谢脆弱性为靶向干预提供了潜在机会。线粒体除作为细胞能量工厂产生ATP的经典功能外，还日益被证实在合成、代谢、信号转导和细胞死亡调控等关键细胞进程中发挥核心作用。线粒体代谢理论（MMT）提出，OxPhos功能受损是癌症基因组不稳定性和代谢重编程的关键驱动因素。Warburg效应（即即使在有氧条件下也表现为葡萄糖摄取增加和乳酸生成增多）是肿瘤细胞的经典特征，但最新研究发现，其在CRC中的主要作用并非仅为快速增殖提供能量：越来越多的证据表明，Warburg效应在CRC中发挥双重、环境依赖的作用——除支持生物合成外，其主要功能是减少活性氧（ROS）以缓解氧化应激、阻止凋亡激活，这种以ROS为核心的角色在CRC中尤为重要，因为基因组不稳定或KRAS/BRAF突变信号导致的线粒体ROS（mROS）升高原本会触发细胞死亡，但该效应具有环境特异性，在侵袭性淋巴瘤或缺氧肿瘤等其他恶性肿瘤中，Warburg效应优先通过糖酵解产生ATP以满足高能量需求。现有证据表明，包括CRC在内的许多肿瘤仍保留功能性氧化代谢，甚至高度依赖OxPhos产生ATP；即使是SDH、IDH和FH等线粒体基因突变也不会消除线粒体依赖性，相反，癌细胞会调整线粒体功能以产生ROS并合成生长所需组分，且线粒体代谢与基因组不稳定性之间存在双向关系，线粒体改变可影响DNA突变累积，反之DNA损伤也会影响线粒体功能。尽管MMT为理解癌症代谢提供了有力框架，但仍存在局限性和争议：首先，“癌症中OxPhos普遍受损”的观点受到质疑，研究显示许多肿瘤在生理条件下仍保留功能性OxPhos并依赖其产生ATP；其次，mtDNA甲基化作为部分MMT模型的核心支柱，其功能意义仍存在方法学争议，传统亚硫酸氢盐测序因线粒体基因组独特的超螺旋结构易产生假阳性信号；第三，线粒体功能障碍与基因组不稳定性之间的因果关系仍有争论，部分学者认为线粒体改变可能是肿瘤发生的次要结果而非主要驱动因素；最后，线粒体靶向治疗在临床环境中结果不一，引发了对MMT指导策略能否在异质性CRC亚型中转化为有效治疗的疑问。这些局限性凸显了需要借助纳米孔测序等先进技术直接验证mtDNA修饰，并建立量化模型捕捉结直肠癌变中线粒体基因组与核基因组之间的双向串扰。
7. 7.
   关键基因突变的影响
   KRAS和BRAF基因突变在CRC中高发，显著影响患者结局，这两个基因是调控细胞增殖和存活的信号通路核心组分。KRAS基因突变见于30%–50%的CRC病例，KRAS蛋白是一种GTP酶，参与细胞生长、分化和存活等基本活动。研究显示KRAS突变可调控CRC的线粒体代谢：与野生型肿瘤相比，KRAS突变CRC的ADP激活呼吸水平更低，但仍高于正常组织，提示存在氧化表型；KRAS突变对mtDNA-CN的影响尚不一致，部分研究报道其水平降低，另一些则显示升高。除线粒体代谢外，KRAS突变还影响TME、促进癌症干细胞形成、激活巨胞饮（一种营养 scavenging通路）并参与细胞竞争。由于直接靶向KRAS存在挑战，当前研究聚焦于解析其下游效应功能及由其产生的代谢脆弱性。BRAF基因突变在CRC中发生率低于KRAS突变，约为8%–12%，常与较差预后相关，其中V600E突变最为常见。BRAF突变CRC常表现为线粒体呼吸降低、线粒体外膜通透性改变，提示存在糖酵解表型；与KRAS突变类似，BRAF突变也与较低的mtDNA-CN相关。BRAF V600E突变与散发性MSI-H CRC密切相关，且在转移性MSI-H CRC中可能提示更差预后。机制层面，BRAF V600E突变导致线粒体分裂因子DRP1水平升高，引起线粒体碎片化，进而形成此类肿瘤的特征性糖酵解表型。两类突变的线粒体、代谢和治疗特征存在差异：线粒体层面，KRAS突变CRC表现为ADP激活呼吸低于野生型但高于正常组织（氧化表型），mtDNA-CN变化不一致，线粒体形态研究较少；BRAF突变CRC则表现为线粒体呼吸降低、外膜通透性改变（糖酵解表型），mtDNA-CN普遍较低，且存在DRP1上调导致的线粒体碎片化。代谢层面，KRAS突变CRC依赖谷氨酰胺，表现为氧化表型，关键通路包括巨胞饮和细胞竞争，可适应氧化应激；BRAF突变CRC偏好糖酵解，OxPhos减少，以Warburg效应为主，基线ROS更高，对进一步氧化挑战更敏感。治疗脆弱性层面，KRAS突变 historically难以直接靶向，近期KRAS G12C抑制剂已出现，合成致死策略可采用MEK抑制剂联合自噬抑制剂，代谢靶向可尝试谷氨酰胺酶抑制剂和巨胞饮抑制剂，预后因环境而异；BRAF突变可采用V600E抑制剂（维莫非尼和康奈非尼），合成致死策略为BRAF抑制剂联合EGFR抑制剂，代谢靶向可尝试糖酵解抑制剂和DRP1靶向治疗，总体预后更差，尤其在转移性MSI-high CRC中。现有证据表明，高粱酚类提取物可能通过调控涉及KRAS和BRAF的通路发挥CRC治疗潜力，可下调Ras-ERK通路、β-连环蛋白、cMyc、细胞周期蛋白D1和存活素等多个癌症生长和存活信号通路蛋白的水平，这种调控在某些实验背景下涉及p53，也可能通过p53非依赖机制（包括抑制Wnt/β-连环蛋白信号通路，尤其在APC基因突变时）实现，但目前尚不清楚这些效应在占CRC 40%–50%的p53突变模型中是否保留。需注意约40%–50%的CRC存在p53突变，尤其多见于晚期和化疗耐药疾病，而多数相关研究使用的CRC细胞系为p53野生型或未明确p53状态，高粱多酚的抗癌效应（包括凋亡诱导、细胞周期阻滞和信号通路调控）在p53突变CRC模型中是否保留仍是未解问题。虽然姜黄素、白藜芦醇和槲皮素等结构相关多酚已证实可通过mROS生成和AMPK激活发挥p53非依赖的促凋亡活性，但直接针对高粱特异性提取物在p53突变细胞中作用的研究仍匮乏，未来需要使用具有明确p53状态（野生型、缺失型及R175H、R248W或R273H等常见突变）的同基因CRC细胞系开展研究，以确定高粱多酚在代表大量CRC患者群体的p53突变环境中是否保留疗效。此外，高粱提取物已被证实可抑制癌细胞生长、在小鼠模型中诱导坏死、降低IGF-1R（胰岛素样生长因子1受体）和VEGF（参与细胞增殖）的表达并提升细胞周期抑制因子水平；高粱中的特定化合物，如红高粱中的花青素芹菜素苷元和木犀草素苷元，已被鉴定为结肠癌细胞生长抑制剂，而高粱中含有的木犀草素和槲皮素也被证实可作为强效增殖抑制剂并在携带KRAS和BRAF突变的人CRC细胞中诱导凋亡。尽管该领域研究密集，仍需深入探索酚类化合物在线粒体代谢中的作用及其对p53排列的参与或修复机制，同时关注线粒体外的相关作用。
8. 8.
   高粱多酚在化疗耐药CRC治疗中的作用
   多酚类物质普遍具有克服化疗耐药的潜在特性，可通过调控信号通路发挥作用——许多研究指出多酚可干扰癌症中常发生失调并导致耐药的信号通路，例如可影响PI3K/AKT/mTOR、MAPK/ERK和Wnt/β-连环蛋白通路，这些通路失调常与CRC化疗耐药发生相关，通过调控这些通路，多酚可能帮助癌细胞恢复对化疗的敏感性。需注意的是，多数被引用的高粱研究使用的是标准CRC细胞系（如HCT-116、HT-29和Caco-2），而非已建立的化疗耐药模型，因此目前关于逆转化疗耐药的讨论在很大程度上仍为理论层面。
   8.1 诱导凋亡
   多项研究表明多酚可在CRC细胞中诱导凋亡，而化疗耐药细胞常存在凋亡通路缺陷，多酚可能通过替代机制触发凋亡，绕过耐药机制。
   8.2 抗氧化与抗炎特性
   慢性炎症和氧化应激可促进癌症进展和化疗耐药，多酚以其抗氧化和抗炎活性著称，通过减少氧化应激和炎症，可能为化疗创造更有利的作用环境。
   8.3 调控药物外排泵
   部分化疗耐药机制涉及外排泵过表达，可主动将药物排出癌细胞。虽然现有高粱多酚研究未明确提及这一点，但其他多酚已在多种癌症中被证实可抑制外排泵，潜在提高化疗药物的细胞内浓度。有研究显示某植物多酚提取物可能通过下调ABC亚家族G成员2（ABCG2）和P-糖蛋白（P-gp）表达或抑制PI3K/AKT信号通路磷酸化，克服HCT-8/5-FU细胞的耐药性，这提示天然化合物可能通过类似途径逆转耐药，高粱多酚也可能如此。直接相关研究中，Ravisankar等证实高粱含有的黄酮类化合物芹菜素和槲皮素可协同下调ABC转运蛋白表达（降幅3–40倍）并抑制Caco-2细胞的P-gp ATP酶活性，提示存在直接结合抑制作用，但化疗耐药CRC模型中的直接证据仍有限，需进一步研究。高粱中的木犀草素和槲皮素被证实可在携带KRAS和BRAF突变的人CRC细胞中强效抑制增殖并诱导凋亡，尽管未特指化疗耐药，但在携带这些突变的癌症中克服耐药通常是更大挑战。高粱多酚对CRC的抗肿瘤功效基于对线粒体生物能量的多靶点破坏：具体而言，浓缩单宁和3-脱氧花青素作为线粒体“代谢应激源”，被证实可抑制三羧酸（TCA）循环和ETC的关键酶，导致ATP生成骤降，同时mROS升高；由此产生的氧化应激触发线粒体通透性转换孔（mPTP）开放，促进细胞色素c释放至胞质，使CRC细胞进入内源性凋亡途径。通过迫使细胞偏离高效的OxPhos（这种状态在结直肠细胞的Warburg表型中已受损），高粱代谢产物可利用TME固有的线粒体脆弱性，有效剥夺癌细胞快速增殖所需的能量前体。高粱来源的酚类化合物（3-脱氧花青素、木犀草素和槲皮素）进入CRC细胞后发挥双重效应：一是拟议的线粒体靶向作用（抑制ETC复合物I–III、抑制TCA循环、耗竭ATP、升高mROS，尽管直接结合尚未证实），导致mPTP开放和细胞色素c释放；二是调控信号通路（抑制KRAS/BRAF/MAPK/ERK、抑制Wnt/β-连环蛋白、激活AMPK），二者共同作用于内源性凋亡（caspase-9→caspase-3）、S期阻滞、增殖减少及迁移和侵袭能力下降。同时，高粱多酚处理还与致癌信号级联（包括KRAS/BRAF/MAPK/ERK和Wnt/β-连环蛋白）活性降低及AMPK介导的自噬激活相关，进一步强化抗增殖和促凋亡效应。
   8.4 高粱来源多酚进入CRC细胞发挥双重效应
   一是拟议的线粒体靶向（抑制ETC/TCA、耗竭ATP、升高mROS），导致mPTP开放和细胞色素c释放；二是调控信号通路（抑制KRAS/BRAF/MAPK/ERK/Wnt/β-连环蛋白、激活AMPK），二者共同作用于内源性凋亡、细胞周期阻滞、增殖/迁移减少。需注意：多数证据为间接证据（基于细胞/动物研究及粗提物，详见分类表），CRC模型中的直接靶点结合尚未得到最终证实。尽管上述要点是理解多酚在CRC化疗耐药治疗中作用的关键，该领域仍需严格研究以明确多酚在化疗耐药CRC中的细胞及免疫效应。目前存在的研究缺口包括：膳食酚类抗CRC的临床转化较差，可能原因包括生物利用度不足，以及人体发挥效应所需剂量常超过日常膳食摄入量；此外，生物活性与摄入多酚（包括其代谢产物）之间的具体因果关系尚未完全明确，尤其是在耐药CRC背景下；最后，个体肠道菌群差异如何影响酚类化合物在耐药CRC预防和治疗中的代谢和疗效，仍需更多研究。
   8.5 肠道菌群的作用
   肠道菌群对多酚的生物利用度和生物活性具有关键影响。高粱多酚（如3-脱氧花青素和单宁）在结肠内经微生物酶广泛生物转化，生成小分子酚酸和苷元，其抗癌活性可能高于母体化合物；反之，微生物发酵也可根据个体菌群组成产生潜在有毒副产物，且多酚的类益生元效应可能调控与CRC相关的肠道免疫反应。迄今为止，尚无研究直接检测CRC模型中肠道菌群介导的高粱多酚代谢，未来研究应整合菌群谱分析与药代动力学、疗效研究，以识别与有利或不利反应相关的微生物特征。
   8.6 生物利用度低的局限性
   高粱多酚的全身生物利用度有限：据报道黄酮吸收率为30%–42%，但3-脱氧花青素仅为1%–11%，与可实现的血浆浓度0.1–5 μM一致；高单宁高粱可抑制消化酶（α-淀粉酶抑制率达77%）并减少矿物质吸收，提示高剂量存在毒性风险。然而多数体外抗癌研究使用10–100 μM的浓度，是生理相关水平的10–100倍。有研究显示模拟消化可使生物可及性提高2倍，提示加工策略可能有帮助。未来研究应：①测试生理相关浓度（≤5 μM）；②使用活性代谢产物；③探索加工/制剂策略（如发酵和纳米封装）；④纳入药代动力学评估。
   8.7 临床转化路径
   尽管临床前证据充分，高粱多酚的临床转化仍有限。本文提出三项可行的试验设计：第一项为高危及人群化学预防：在FAP或林奇综合征个体中开展II期随机对照试验，以内镜息肉负荷为主要终点，干预措施为每日摄入标准化至500–1000 mg多酚的高粱麸皮或安慰剂，持续12个月。第二项为标准化疗辅助治疗：在III/IV期CRC患者中开展I/II期剂量递增试验，联合高粱多酚与FOLFOX或FOLFIRI方案，终点为安全性、耐受性和初步疗效（缓解率、无进展生存期）。第三项为联合免疫治疗：在接受抗PD-1治疗（如帕博利珠单抗）的MSI-H CRC