《Journal of Public Health》：Prenatal adverse life events and their association with neurodevelopmental outcomes in 7-year-old children
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研究目的是检查孕期家庭不良生活事件与7.5岁儿童神经发育结局之间的关联。研究对象与方法使用了来自瑞典环境纵向研究（Swedish Environmental Longitudinal, Mother and child, Asthma and allergy
研究目的是检查孕期家庭不良生活事件与7.5岁儿童神经发育结局之间的关联。研究对象与方法使用了来自瑞典环境纵向研究（Swedish Environmental Longitudinal, Mother and child, Asthma and allergy study, SELMA）的490对母婴数据。不良生活事件在儿童4岁时通过问卷进行回顾性记录。神经发育结局在儿童约7.5岁时使用优势与困难问卷（Strengths and Difficulties Questionnaire, SDQ）、社会反应量表（Social Responsiveness Scale, SRS）和韦氏儿童智力量表第四版（Wechsler Intelligence Scale for Children – fourth edition, WISC-IV）进行评估。对于这项队列研究的统计分析，研究人员使用了线性、准泊松和逻辑回归模型，模型调整了混杂因素，并加入了暴露与性别的交互项以评估男孩与女孩之间的差异。结果：孕期家庭经历至少一次不良生活事件的男孩，在SDQ得分上增加，并且在使用临床相关截断值时几率增加（β 0.28, 95% CI 0.06, 0.50; OR 2.80, 95% CI 1.23, 6.41）。此外，孕早期暴露增加了男孩的SDQ和SRS得分（β 0.56, 95% CI 0.17, 0.94; β 5.83, 95% CI 1.07, 10.59）。在女孩或考虑WISC-IV的模型中未观察到统计学显著关联。结论：孕期不良生活事件似乎增加男孩的行为困难和孤独症特质风险。此外，孕早期似乎是一个易感暴露窗口。
**论文解读：产前不良生活事件对7岁儿童神经发育结局的性别特异性影响**
**研究背景与问题提出**
压力（stress）的定义广泛，从Hans Selye的“一般适应综合征”（general adaptation syndrome）到世界卫生组织（World Health Organization, WHO）将压力定义为“由困难情境引起的担忧或精神紧张状态”。以往研究常采用不良生活事件（adverse life events, ALE），如亲属去世或失业，作为孕期母体压力的代理指标。孕期母体压力与后代多项结局相关，包括注意力、抑郁及精神健康问题。早期妊娠是胎儿发育的敏感期，神经元结构尚不稳定，易受环境影响。近期一项包含55项研究的Meta分析得出结论：产前心理困扰暴露可影响儿童及青少年的外化行为。行为困难可能是注意缺陷/多动障碍（attention deficit/hyperactivity disorder, ADHD）和孤独症谱系障碍（autism spectrum disorder, ASD）等症状，这些障碍通常在儿童期起病并持续终生。认知功能涵盖语言能力、空间能力、记忆和处理速度等方面，智力低下可导致生活质量下降。注意缺陷/多动障碍、孤独症谱系障碍和智力障碍的男女比例从2:1到5:1不等，男孩通常更易受影响。然而，现有研究对产前不良生活事件的时间窗口、频率及性别差异的探讨尚不充分。为此，研究人员依托瑞典环境纵向研究（Swedish Environmental Longitudinal, Mother and child, Asthma and allergy study, SELMA）队列，旨在系统评估孕期家庭不良生活事件与7.5岁儿童神经发育结局（包括行为结局和认知功能）之间的关联，并分析暴露时机、频率以及性别差异。
**研究概述与结论**
基于SELMA队列，研究人员纳入490对母婴数据（247名女孩，243名男孩），利用母亲在儿童4岁时回顾性填写的问卷记录孕期不良生活事件（包括严重疾病、失业、亲属死亡、经济问题等7类），分别在孕早期、孕中期、孕晚期记录。在儿童约7.5岁时，采用优势与困难问卷（Strengths and Difficulties Questionnaire, SDQ）评估行为困难，社会反应量表（Social Responsiveness Scale, SRS）评估孤独症特质，韦氏儿童智力量表第四版（Wechsler Intelligence Scale for Children – fourth edition, WISC-IV）评估认知功能（智商intelligence quotient, IQ）。统计分析采用线性回归（SRS和IQ）、准泊松回归（SDQ）及逻辑回归（临床截断值），调整母亲大学教育、母亲分娩年龄、母亲IQ、儿童随访年龄等混杂因素，并纳入暴露与性别的交互项。结论显示：孕期不良生活事件暴露与7岁男孩的行为困难和孤独症特质增加显著相关，且孕早期是关键的易感窗口；但未发现与认知功能的显著关联，女孩中未见显著效应。该论文发表于《Journal of Public Health》。
**关键技术方法**
本研究基于瑞典V?rmland县的SELMA妊娠队列（2007年9月至2010年3月招募孕妇，首次产检中位孕10周，儿童平均7.5岁随访）。暴露评估通过儿童4岁时母亲问卷，询问孕期是否经历7类不良生活事件（严重疾病/受伤、失业、近亲严重疾病/受伤、父母分居/离婚/关系危机、近亲去世、经济问题、其他改变生活的事件），并按发生孕早期、孕中期、孕晚期分类。结局评估采用：（1）SDQ（父母报告，0-40分，高分表示行为困难）；（2）SRS（父母报告，65项，0-195分，转化为t分数评估孤独症特质）；（3）WISC-IV（由训练有素的心理学家评估，标准化均数100，标准差15）。统计分析使用线性回归（SRS和IQ）、准泊松回归（SDQ）和逻辑回归（临床截断值：SDQ>11分、SRS t>60、IQ<90），调整母亲教育（二元）、母亲分娩年龄（连续）、母亲IQ（连续）和儿童随访年龄（连续），并加入暴露×性别交互项。
**研究结果**
**主分析**
表2显示，孕期经历至少一次不良生活事件后，男孩在未调整和调整模型中SDQ得分均增加（粗模型β 0.25, 95% CI 0.04, 0.48；调整模型β 0.28, 95% CI 0.06, 0.50），且临床相关行为困难（>11分）的几率也增加（粗模型OR 2.52, 95% CI 1.13, 5.65；调整模型OR 2.80, 95% CI 1.23, 6.41）。女孩未见统计学显著关联，交互项p值>0.05，未确认性别间的差异。
**行为结局**
表3显示，当母亲在孕早期或孕中期经历至少一次不良生活事件时，男孩的SDQ得分显著增加（孕早期调整β 0.56, 95% CI 0.17, 0.94；孕中期调整β 0.63, 95% CI 0.23, 1.03）。整个孕期经历两次及以上不良生活事件也增加男孩SDQ得分（调整β 0.50, 95% CI 0.14, 0.87）。女孩未见显著关联。补充表S1使用临床截断值时，孕早期和孕中期暴露的男孩行为困难几率显著增加（OR分别为6.41和5.86）。表4显示，孕早期不良生活事件暴露显著增加男孩的SRS得分（粗模型β 6.13, 95% CI 1.29, 10.98；调整模型β 5.83, 95% CI 1.07, 10.59），提示孤独症特质增加。补充表S2显示临床相关SRS得分（>60）的几率未达统计学显著。
**认知功能**
表5显示，采用WISC-IV评估的全部IQ分数在暴露与未暴露儿童间无显著关联。补充表S3采用低于平均IQ（<90）的截断值进行逻辑回归，也未发现显著关联。男孩与女孩间无显著差异。
**讨论与结论**
讨论部分指出，本研究的行为结局结果与55项研究的Meta分析（Tung et al. 2024）基本一致，但效应量略大，可能源于使用SDQ而非其他工具及人群地理差异。与一项高风险样本研究（Hoang Reede et al. 2024）类似，产前压力与孤独症风险升高方向一致，但该研究因样本量极小（6名儿童）而精度有限。男孩更易出现行为困难和孤独症特质，这与已知性别差异相符，但与一项挪威队列研究（Kanina et al. 2024）在孤独症诊断上的性别方向相反，可能与结局评估工具不同有关。认知功能方面，本研究未发现显著关联，这与荷兰Cortes Hidalgo et al. (2020) 在4251对多民族母婴中的发现一致，后者也未观察到产前母体压力与儿童IQ的相关性；但该研究调整母亲IQ和社会经济因素后结果减弱，而本研究仅观察到一次暴露（两次及以上ALE）在调整后减弱。暴露时机方面，一项综述（Collins et al. 2024）认为孕早期和孕晚期压力与语言和认知发育受损相关，但本研究未在认知方面复现，可能与压力定义（不良生活事件 vs. 自然灾害、抑郁等）不同有关。Zhu et al. (2015) 发现孕中期压力与男孩ADHD行为症状相关，而本研究发现孕早期是关键窗口，可能因结局工具（SDQ/SRS vs. Conners' Hyperactivity Index）不同。研究优势包括区分暴露时机、男女比例均衡；局限包括暴露回忆偏倚、未控制产后压力、未测量心理韧性、产后父母心理健康等混杂，以及部分亚组样本量小导致统计效力不足。
**结论翻译**：研究人员能够确定，孕期不良生活事件暴露与7岁男孩更多的行为困难和孤独症特质相关，但未发现与认知功能的关联。孕早期似乎尤其重要，因为研究人员在男孩中发现了增加的行为困难和临床相关行为困难的几率增加。在女孩中未观察到统计学显著结果，正式交互分析未确认性别的显著效应修饰。
