《iLABMED》：Associations of C-Reactive Protein–Triglyceride–Glucose Index With the Incidence and Progression of Cardiometabolic Multimorbidity in Middle-Aged and Older Chinese Individuals: A Prospective Cohort Study From CHARLS
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背景
目前，针对C反应蛋白–甘油三酯–葡萄糖指数（CTI）与心血管代谢性多病共存（CMM）之间关联的高质量纵向研究仍较为缺乏。为更好理解CTI的临床应用价值，本研究旨在探讨CTI与CMM发生风险及疾病进展之间的关系，并比较其与纳入中心性肥胖指标的相关指数在预
背景
目前，针对C反应蛋白–甘油三酯–葡萄糖指数（CTI）与心血管代谢性多病共存（CMM）之间关联的高质量纵向研究仍较为缺乏。为更好理解CTI的临床应用价值，本研究旨在探讨CTI与CMM发生风险及疾病进展之间的关系，并比较其与纳入中心性肥胖指标的相关指数在预测效能方面的差异。
方法
本队列研究分析了中国健康与养老追踪调查（CHARLS）2011–2020年的数据，共纳入9477名参与者。研究人员采用多变量Cox回归评估CTI、甘油三酯–葡萄糖指数（TyG）、TyG–腰围（TyG–WC）及TyG–身高腰围比（TyG–WHtR）与CMM发生的关联。采用受试者工作特征曲线下面积（AUC）、净重新分类指数（NRI）及综合判别改善指数（IDI）比较预测性能，并采用多状态模型分析疾病阶段转换。
结果
随访期间，共有462名参与者发生CMM。经充分校正后，CTI每增加1个标准差（SD），CMM风险升高41%（风险比［HR］：1.41，95%置信区间［CI］：1.17–1.69）。直接比较显示，TyG–WC具有最高的预测AUC（0.704，95% CI：0.678–0.730）。在传统风险模型基础上加入CTI后，NRI和IDI均得到显著改善。多状态模型显示，CTI与基线健康状态向糖尿病、卒中及心脏病的进展相关，其中与糖尿病的关联更强（HR：1.47，95% CI：1.36–1.60）。
结论
CTI可独立预测CMM风险及其进展。尽管TyG–WC指数表现出更优的预测效能，但CTI仍是一种临床上便捷、基于血液检测的复合标志物，能够表征胰岛素抵抗–炎症通路，可作为风险分层的有价值工具。
该研究发表于《iLABMED》，围绕C反应蛋白–甘油三酯–葡萄糖指数（CTI）与心血管代谢性多病共存（CMM）的发生及演进关系展开。研究背景在于，全球老龄化持续加剧，多病共存已成为21世纪最突出的公共卫生问题之一，其中CMM是最常见且危害最重的类型之一，通常指糖尿病、心脏病和卒中等两种及以上心血管代谢性疾病（CMD）共存。相较仅患单一CMD者，CMM患者死亡风险更高、预期寿命更短，因此亟需识别能够实现早期预警和动态风险分层的指标。既往研究表明，胰岛素抵抗（IR，机体对胰岛素反应减弱的病理状态）和炎症反应是推动CMD发生、进展和聚集的关键机制。甘油三酯–葡萄糖指数（TyG）被广泛视为IR的可靠替代指标，C反应蛋白（CRP）则是经典炎症标志物，但单一指标难以完整反映“IR–炎症”双重病理通路对多病共存风险的综合作用。基于此，研究人员尝试使用整合CRP、甘油三酯（TG）和空腹血糖（FBG）的CTI，评估其对CMM发生与进展的预测价值，并进一步比较其与合并中心性肥胖参数的相关指数之间的预测能力差异。
研究人员基于中国健康与养老追踪调查（CHARLS）建立前瞻性队列，从2011年基线调查中筛选年龄≥45岁的中老年个体，排除缺失随访、基线已存在CMM及缺乏CTI计算所需关键数据者后，最终纳入9477人，并随访至2020年。研究表明，CTI升高与CMM新发风险显著增加独立相关，且这种关联在控制人口学特征、生活方式、共病、用药及实验室指标后仍然存在。同时，研究通过多状态模型进一步证明，CTI不仅与总体CMM风险相关，还贯穿于从健康状态向单一CMD，再进一步向CMM演进的多个阶段。总体而言，该研究的重要意义在于：一方面验证了CTI作为血液学复合指标在中老年人群CMM风险识别中的实用性；另一方面揭示了其在疾病轨迹不同阶段的预测作用，为动态风险分层和公共卫生干预提供了依据。
在技术方法上，研究主要采用以下策略：第一，利用CHARLS 2011–2020年全国代表性中老年队列数据开展前瞻性观察；第二，计算CTI、TyG、TyG–WC和TyG–WHtR等代谢相关指数，并以多变量Cox比例风险回归评估其与CMM发生的关联；第三，采用Kaplan–Meier曲线、限制性立方样条（RCS）分析剂量–反应关系；第四，借助ROC曲线、AUC、NRI和IDI评价预测效能增益；第五，运用中介分析探索BMI、FBG、HbA1c和SBP的中介作用；第六，采用多状态模型分析从健康到糖尿病、卒中、心脏病，再到CMM的阶段性转归路径。
3.1 Baseline Characteristics
研究共纳入9477名参与者，平均年龄59.16 ± 9.39岁，女性占53.1%。按CTI四分位分组后发现，CTI水平较高者更倾向于为女性、农村居民、饮酒比例较低，并具有更高的血脂异常和高血压患病率。与此同时，较高CTI组在收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、体质指数（BMI）、TG、FBG、总胆固醇（TC）、糖化血红蛋白（HbA1c）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、CRP等多项代谢和炎症指标上整体更差，提示CTI升高与不利心血管代谢表型密切相关。
3.2 Correlation Between the CTI and CMM
9年随访期间，共462人发生CMM，总发生率为4.87%。CMM发生率随CTI四分位递增，Q1至Q4分别为1.90%、3.42%、4.77%和9.41%。Kaplan–Meier累积发病曲线显示，CTI越高，CMM累积风险越高。多变量Cox回归进一步证实，在完全校正模型中，CTI每增加1个SD，CMM风险增加41%。与Q1相比，Q2、Q3、Q4组风险比分别为1.47、1.64和2.21，呈明显梯度增加。RCS分析显示，CTI与CMM风险之间存在线性关联，而非明显非线性关系，支持较高CTI对应较高风险的剂量–反应模式。
3.3 Incremental Predictive Performance of the CTI in Incident CMM
研究比较了CTI、TyG和CRP对CMM的预测能力。结果显示，CTI的AUC为0.673，高于TyG的0.659和CRP的0.591，说明整合炎症与IR信息的复合指标优于单一成分。进一步在传统风险模型基础上加入CTI后，模型AUC由0.676提高至0.716，同时NRI和IDI均显著改善，表明CTI能够提升个体风险重分类和总体判别能力。决策曲线分析也支持其具有临床净获益。
3.4 Comprehensive Comparison of the Predictive Performance of Different IR-Related Indices for CMM
为明确CTI在相关代谢指标中的相对位置，研究将其与TyG、TyG–WC和TyG–WHtR进行系统比较。结果显示，TyG–WC的预测效能最佳，AUC为0.704；TyG–WHtR次之，AUC为0.701；二者均显著高于CTI和单纯TyG。完全校正后，按连续变量分析，TyG–WC每增加1个SD所对应的CMM风险增加最明显，HR为1.42；CTI的HR为1.41，与TyG–WC接近。按四分位分析，Q4相较Q1的风险升高幅度以TyG–WC最强，其次为TyG–WHtR和CTI。该结果说明，纳入中心性肥胖信息的指标在总体判别能力上更优，但CTI仍具有独立而稳定的风险提示价值。
3.5 Mediation Analysis
中介分析显示，BMI、FBG和HbA1c在CTI与CMM的关联中发挥显著中介作用，其中中介比例分别为9.51%、25.15%和22.92%，而SBP未表现出显著中介效应。尤其是FBG和HbA1c的中介作用较强，提示糖代谢紊乱可能是CTI影响CMM发生的重要中间环节。该结果从统计学层面支持了CTI所代表的炎症–胰岛素抵抗状态可部分通过肥胖程度和糖代谢异常促进CMM形成。
3.6 Role of the CTI in the CMM Progression Trajectory
多状态模型是本研究的重要特点。研究人员将疾病进展划分为从基线健康状态向糖尿病、卒中或心脏病转变，以及再由单一CMD向CMM转变的多个阶段。结果显示，CTI与从健康状态向糖尿病和卒中的转变显著相关，其中与糖尿病的关联最强，HR为1.47；与卒中的HR为1.18；而与心脏病首次发生的关联未达统计学显著。进一步分析发现，CTI与从糖尿病到CMM、从卒中到CMM、以及从心脏病到CMM的转变均显著相关，HR分别为1.20、1.24和1.21。该结果提示，CTI对CMM并非仅在疾病终点层面具有预测意义，而是在疾病演进全过程中，尤其在糖尿病相关路径中具有更突出作用。
3.7 Subgroup Analysis
亚组分析按照年龄、性别、教育水平、居住地、高血压、血脂异常、吸烟和饮酒状态分层。总体结果显示，在多数人群中，较高CTI均与更高CMM风险一致相关，表明这种关联具有较好的稳定性。研究发现年龄与CTI之间存在显著交互作用，但在不同年龄层中，RCS分析仍显示线性关系持续存在。这说明年龄会影响关联强度，但不会改变其总体方向。
3.8 Sensitivity Analysis
多项敏感性分析用于验证结果稳健性。无论排除基线高血压或血脂异常者、排除基线接受慢病治疗者、排除使用降压或调脂药物者，还是进一步排除基线存在心脏病、糖尿病或卒中者，CTI与CMM的关联均保持显著。对缺失数据进行不同处理后结论亦一致。E-value为2.17，提示需要较强的未测混杂因素才可能完全解释观察到的关联，因此研究结论具有较高稳健性。
讨论部分指出，本研究在既往CTI与单一CMD关联研究基础上，进一步证明了CTI与CMM发生及进展之间存在显著且独立的关联，并通过多状态模型揭示了这种关联的阶段特异性。研究强调，CTI整合了TyG和CRP两类信息，兼顾IR与炎症两条关键病理通路，因此其风险识别能力优于单独的TyG或CRP。虽然在总体预测效能上，纳入中心性肥胖信息的TyG–WC优于CTI，但CTI作为完全基于血液检测的复合指标，具有标准化程度高、获取便利、不依赖人体测量参数的优势，尤其适用于无法获得准确腰围数据或需要重点关注炎症负荷的人群。研究还指出，CTI与从健康状态向心脏病单独转变的关系未达显著，可能与心脏病定义异质性、事件数有限及统计效能不足有关；但其对心脏病进一步进展为CMM仍有显著预测作用，提示CTI在疾病进展阶段可能更具价值。作者同时说明，本研究为观察性设计，且慢病诊断部分依赖自报，尚不能据此作因果推断，结果仍需在更广泛人群中验证。
研究结论部分可译为：这项纵向队列研究识别出，CTI与中国中老年人CMM的发生和进展之间存在显著且一致的关联。比较分析表明，尽管结合IR与中心性肥胖的指标，如TyG–WC，显示出较强的预测性能，但CTI提供了一种便捷的、基于血液检测的指标，用于整合IR与炎症信息。研究结果支持CTI作为预测CMM风险的有价值临床工具，尤其适用于无法实施人体测量的场景。未来仍需进一步研究以验证其在其他人群中的适用性，并探索CTI与CMM之间关联的潜在机制。
