GATA1抑制介导的ADRB2/cAMP/PKA信号通路激活是靶向给予Geniposide产生抗抑郁作用的基础

《Cell Death Discovery》：GATA1 repression-mediated ADRB2/cAMP/PKA signaling activation underlies the antidepressant effects of targeted geniposide delivery

　　

摘要

抑郁症与海马体的复杂病理变化有关，包括信号传导紊乱和神经元损伤。在本研究中，我们开发了一种新型的靶向纳米平台——利用核酸适配体修饰的星形胶质细胞来源的细胞外囊泡，并负载姜苷，即Apt-EVs@GP，以此来研究其治疗机制，重点关注在慢性不可预测轻微压力模型中的GATA结合蛋白1（GATA1）/肾上腺素能受体β2（ADRB2）轴的作用。Apt-EVs@GP具有优异的生物相容性，并能定向积累在海马体中。在标准行为实验中，Apt-EVs@GP处理显著改善了类似抑郁的行为表现，表现为运动活动增加以及静止时间减少。通过转录组分析并结合分子验证，我们发现了一个关键的调控机制：Apt-EVs@GP抑制了压力诱导的GATA1上调，从而缓解了其对ADRB2的转录抑制作用。这一调控关系通过染色质免疫沉淀和双荧光素酶报告基因实验得到了证实。ADRB2表达的恢复促进了下游cAMP/PKA/CREB信号通路的活跃。从功能上来看，重新调节GATA1/ADRB2/cAMP轴可实现对海马体的全面保护，包括减轻神经炎症、抑制神经元凋亡以及恢复突触完整性。我们的研究结果表明，Apt-EVs@GP通过作用于新的GATA1/ADRB2机制来缓解抑郁症，显示出其作为治疗抑郁症相关海马体病理的潜在优势。

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