《Cancer Science》：Gastric Mucosal Molecular Alterations and Multimodal Field-Based Risk Models for Gastric Cancer Development
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胃癌风险涉及幽门螺杆菌（Helicobacter pylori, H. pylori）感染、生活方式和环境暴露、宿主易感性以及癌前黏膜改变，如萎缩和肠上皮化生（intestinal metaplasia, IM）。尽管临床、内镜和组织学发现支撑了当前的风险分层
胃癌风险涉及幽门螺杆菌（Helicobacter pylori, H. pylori）感染、生活方式和环境暴露、宿主易感性以及癌前黏膜改变，如萎缩和肠上皮化生（intestinal metaplasia, IM）。尽管临床、内镜和组织学发现支撑了当前的风险分层，但具有相似表型的个体之间仍存在结局异质性。在此，研究人员回顾了支持胃“多模态场域”（multimodal field）作为额外风险评估层的证据，强调了炎症和暴露相关的DNA甲基化（DNA methylation）作为场域癌化（field cancerization）的可扩展生物标志物。前瞻性研究和高风险肠上皮化生的深度分析支持基于甲基化的场域癌化。在一个纵向健康体检队列中，研究人员的研究支持将甲基化标志物与常规可用的临床变量相结合的综合方法。研究人员讨论了近期多模态扩展可能提高可解释性和预测精度，并支持更有效的个体化监测策略。
1 引言
胃癌（gastric cancer, GC）仍是一个全球性健康挑战，具有显著的地理异质性。早期检测和治疗可改善预后，但针对高风险个体的初级预防和高效监测同样至关重要。GC的风险是多因素的。幽门螺杆菌（Helicobacter pylori, H. pylori）感染是核心因素，得到经典流行病学证据支持，并被确认为致癌物。生活方式和环境暴露（如高盐摄入、吸烟和饮酒）以及宿主相关因素（包括年龄、性别、家族史和遗传易感性）均对GC风险有贡献。此外，癌前黏膜病变（如萎缩和肠上皮化生，intestinal metaplasia, IM）的严重程度和范围是公认的风险因素。传统上，风险评估依赖于临床、内镜或组织学特征。然而，即使在具有相似萎缩或IM的个体中，随后的进展速度和肿瘤发生也存在差异，表明仅凭临床发现往往导致残留的不确定性。场域癌化（field cancerization）概念与此高度相关，指非肿瘤性背景黏膜中分子异常的积累，包括表观基因组改变、基因组变化和克隆扩增，这些构成了决定未来肿瘤风险的底物。在GC中，异常DNA甲基化很重要，因为它可在炎症和暴露刺激下积累，并能稳定测量，适合与临床信息（如年龄、生活方式因素和背景黏膜表型）结合。中心问题是如何将炎症和暴露相关的DNA甲基化与常规可用的临床变量整合，以生成可操作的个体化风险分层。在纵向健康体检队列中，研究人员通过整合胃黏膜DNA甲基化与环境及生活方式信息，证明基于甲基化的场域强度提供了超越传统临床因素的补充风险信息，支持可实施的整体风险建模。本文将胃多模态场域定义为一个操作框架，通过整合临床与暴露相关因素、内镜和组织病理学背景黏膜表型以及分子信息来评估非肿瘤性胃黏膜的场域癌化。该框架目前以可实施的核心组件为中心，包括临床风险因素和H. pylori病史、萎缩和IM的内镜与病理评估、以及作为核心分子场域标志物的黏膜DNA甲基化。
2 胃癌发展的临床风险因素
H. pylori感染是GC风险的基石决定因素，得到里程碑式前瞻性研究的支持。然而，仅感染状态不足以定义个体风险，因为即使在相似感染背景下，未来癌症概率也会因炎症持续、黏膜萎缩、IM分布、生活方式暴露和宿主因素的异质性而存在差异。生活方式因素（如吸烟、饮酒、高盐摄入和低水果蔬菜摄入）贡献于GC风险，是可改变的预防靶点，但这些变量在真实世界数据中常为自我报告，易产生测量误差和缺失。背景胃黏膜的DNA甲基化可部分捕捉累积暴露和炎症史，支持更稳健的风险建模。家族史是易于获取的临床变量，可整合进风险模型。宿主遗传学可改变感染相关风险，如同源重组基因的致病性变异与H. pylori感染交互作用影响GC风险，表明“感染阳性”并非同质风险类别，需整合临床、分子和宿主易感性数据。
3 当前GC风险分层及其局限性
风险分层主要依赖于癌前黏膜变化（特别是萎缩和IM）的评估。胃炎评估关联操作（Operative Link on Gastritis Assessment, OLGA）和胃IM评估关联操作（Operative Link on Gastric Intestinal Metaplasia Assessment, OLGIM）是组织学分期系统，整合萎缩或IM的严重程度和范围。标准化采样和组织学分期已关联监测策略（如新加坡胃癌流行病学项目，Singapore Gastric Cancer Epidemiology Program, GCEP）。IM严重程度预测GC和早期胃肿瘤风险，支持针对性监测。此外，基于血清胃蛋白酶原和抗H. pylori抗体的血液风险分层（ABC法）可识别高风险组进行内镜监测。内镜评估胃炎和萎缩范围提供实用风险信息。尽管这些方法有助于丰富高风险组，但在个体水平上仍存在预测精度局限。ABC法显示风险梯度，但组A和组D中仍有癌症发生；内镜和组织学分期同样有信息量，但OLGIM II期已与风险增加相关。因此，常规方法对风险评估仍至关重要，但整合背景黏膜的分子信息可能有助于细化个体化风险预测。
4 胃黏膜的场域癌化和DNA甲基化
个体水平的GC风险取决于背景黏膜在癌症发生前积累的分子底物。这种场域癌化包括表观基因组变化、低频遗传改变和克隆偏倚，由感染、慢性炎症、环境暴露和宿主反应驱动。胃黏膜因H. pylori相关慢性炎症而容易形成此种场域，背景分子状态的差异可能解释为何内镜和组织学表型相似的个体结局不同。场域癌化可从重叠的组织学、表观基因组和基因组-克隆维度审视。组织学表型（如萎缩和IM）反映一层场域，而分子改变可能提供更深入的风险底物。对高风险IM的基因组和表观基因组分析发现，IM是分子上异质的前体状态，并伴随加速DNA甲基化。慢性炎症可诱导异常甲基化并随时间积累，H. pylori感染可触发胃上皮细胞的异常DNA甲基化，与GC风险相关。全表观基因组分析揭示正常胃黏膜甲基化组与H. pylori感染和癌症相关状态有关。与RNA相比，DNA甲基化相对稳定，可反映年龄、感染和生活方式暴露的综合效应，即使在上游触发因素（如H. pylori根除）消除后，部分甲基化变化仍可持续，作为暴露和炎症历史的长期记录。在高风险IM中，进展相关的基因组和表观基因组信号贡献于风险异质性。整合分子层与临床表型可能将相似组区分为不同风险层。DNA甲基化因其可扩展性，作为连续变量捕捉场域强度，适合整合模型。其他模态（如微生物组、蛋白质组、代谢组、人工智能（artificial intelligence, AI）内镜和病理图像分析、空间组学等）并非与DNA甲基化竞争，而是可互补细化甲基化场域强度。
5 包含DNA甲基化分析的大队列研究证据总结
纵向队列研究证实背景黏膜DNA甲基化可定量预测GC风险。在代表性队列中，包括术后监测队列、高风险IM深度表型队列和大型健康体检队列，均支持甲基化场域标志物。术后监测队列（如Suzuki等、Asada等、Maeda等）发现非肿瘤性背景胃黏膜甲基化可预测异时性GC风险。在大型健康体检队列中，基线时后发生胃肿瘤的个体黏膜甲基化显著高于对照，且即使在相同萎缩或IM分层内，未来肿瘤病例的甲基化水平仍更高。多变量模型中，DNA甲基化为独立预测因子。吸烟和饮酒主要与H. pylori感染者中的甲基化积累相关，戒烟与甲基化增加减缓相关。添加甲基化可改善区分度，并在临床高风险层内进一步分层。Yamada等的前瞻性多中心研究证实单一甲基化标志物（RIMS1）可分层原发性GC风险。Lopes等在葡萄牙队列中报告甲基化预测异时性病变，支持跨种族人群的普适性。
6 结合健康体检队列和方案化研究队列以加强整体风险模型的证据
基于甲基化的场域标志物可支持分层，但单一设计或数据源不足以构建和部署模型。健康体检队列和方案化研究队列具有不同但互补的优势。健康体检队列的优势在于人群规模大、长期随访，支持事件计数和真实世界变异下的风险估计与校准，系统收集生活方式、病史、家族史和基础实验室数据，适合整体模型。局限性包括病理和系统活检标准化不足、深度表型缺失、缺失和位点效应。方案化研究队列可标准化内镜、病理和采样方案，实现萎缩和IM的可重复评估，支持精确特征化临床相似个体间的异质性，可包含重复采样、炎症指标和整合基因组与表观基因组分析。但规模和代表性有限，需校准后推广。因此，两类队列互为补充，策略性迭代提供了开发、验证和实施以甲基化为中心的整体风险分层的最可靠路径。
7 以DNA甲基化为核心的多模态场域模型：操作框架与临床实施
以DNA甲基化为核心的多模态场域模型应理解为一个操作框架，而非固定变量集。在最小可实施形式中，模型整合三个核心层面：(i) 临床和暴露相关变量，包括年龄、性别、H. pylori感染或根除史、吸烟、饮酒、膳食因素、家族史、药物、合并症和常规实验室数据；(ii) 内镜和组织病理学背景黏膜表型，包括内镜萎缩和OLGA/OLGIM分期；(iii) 从标准化背景黏膜活检中测量的黏膜DNA甲基化，作为核心分子场域标志物。此最小框架可通过提供可重复增量价值的其他模态扩展。这些核心层面在临床相关但存在不完美，DNA甲基化可反映长期累积影响，吸收临床输入的部分缺陷。在临床实施中，该框架可在首次或监测内镜时或基于健康体检的内镜评估时应用。临床和暴露变量通过结构化问卷、医疗记录、实验室数据和H. pylori检测收集；背景黏膜状态通过内镜和活检组织学（OLGA/OLGIM）评估；黏膜DNA甲基化从预设非肿瘤活检部位测量。这些输入整合至预测模型（最好是时间-事件模型），以估计校准的绝对风险。风险评分可转化为临床有意义的分层，指导监测间隔和管理策略。当前尚未建立通用风险阈值，模型应被视为补充而非替代现有分层框架。低风险者可能减少随访，中风险者按指南监测并定期重新评估，高风险者加强内镜监测、标准化活检评估和靶向预防。模型应限制必要变量或模块化，以应对变量缺失；需预设变量选择、缺失数据处理、内部和外部验证。校准和临床效用需作为临床转化的要求，而非当前甲基化模型的既定里程碑。未来研究应评估校准（校准图、预期观察比、校准斜率）和外部验证。临床效用可通过决策曲线分析、净获益和前瞻性影响研究评估。最小框架验证后，可考虑分阶段多模态整合，如AI驱动的全切片图像分析、空间组学、微生物组、蛋白质组/代谢组学等。
8 基于DNA甲基化的场域评估的局限性与实施挑战
尽管有前景，基于DNA甲基化的场域评估存在若干重要局限性。首先，甲基化值可能受采样偏倚和活检部位依赖性影响。胃黏膜解剖和生物学异质性，甲基化水平因活检位置、与可见病变距离、炎症严重程度和萎缩/IM分布而异。单一活检可能不完全代表全胃场域强度，需标准化活检位置和最小采样规则。其次，测量甲基化水平受组织成分影响，背景黏膜样本可能含有不同比例的上皮细胞、化生上皮、炎症细胞和基质成分，细胞异质性可能影响甲基化信号，需评估上皮富集、计算校正或空间分辨方法。第三，检测方法和实验室间可重复性仍是关键问题，不同研究使用不同甲基化检测方法（如焦磷酸测序、定量甲基化特异性PCR、芯片分析），需检测方法协调、预设标志物面板、参考材料、实验室间比较和临床可接受阈值。最后，常规临床实践中的可行性尚未解决，需决定谁应接受检测、何时获取活检、需要多少样本、检测是否可整合至日常工作流程，以及额外成本和周转时间是否通过改善监测效率而被证明合理。因此，DNA甲基化目前应被视为一个有前景但仍依赖实施的场域生物标志物，其临床使用需标准化采样和检测方案、跨人群的外部验证、校准和临床效用证明，以及甲基化指导的监测改善结局或资源分配的前瞻性研究。
9 结论
量化背景胃黏膜的分子改变可实现精准风险分层。由于DNA甲基化整合了累积炎症和暴露史，并能稳健测量，因此当与全面临床信息结合时，它是多模态场域模型的实用核心组件。实施需要最小特征集、对缺失数据稳健的模型、标准化采样和质量控制、跨人群校准的外部验证，以及临床效用的前瞻性评估。通过利用健康体检队列和方案化研究队列的互补优势，可生成高质量证据，支持更准确的风险预测和个体化监测与预防策略。多模态场域风险模型的整体概念及其用于风险告知监测的意图已总结。
