经过优化的全基因组关联分析找到了原发性血小板增多症和真性红细胞增多症的治疗靶点

《Communications Medicine》：Optimized post-GWAS analysis identifies therapeutic targets for essential thrombocythemia and polycythemia vera

　　

摘要

背景

由于对原发性血小板增多症（ET）和真性红细胞增多症（PV）的生物学机制了解有限，相关治疗手段的开发受到制约。因此，我们旨在确定那些有遗传学依据的疾病易感性和血液学表型的分子决定因素，并区分共有机制与亚型特异性调控机制。

方法

我们采用了经过优化的全基因组关联分析后续框架，结合全组学范围的贝叶斯共定位分析与孟德尔随机化方法，来确定ET和PV的具有遗传学依据的分子决定因素。通过共定位引导的孟德尔随机化分析来推断因果关系，同时还会结合其他表型特征进行分析，以支持生物学解释。

结果

研究显示，PARP1、BRAP、ERP29、PPP1CC和RPN1这几种基因的遗传预测表达水平较高时，与ET和PV的发病风险存在关联，而MYB则仅与ET相关。有一些生物标志物会影响血细胞计数，其中BRAP、ERP29和PPP1CC会升高血小板、红细胞和白细胞的计数，而MYB则会增加血小板生成，但降低红细胞和白细胞的数量。此外，MYB能促进BRAP、ERP29、PPP1CC和EPO的信号传导，同时抑制THPO的活性，而MYB基因则对这些信号通路、血细胞计数以及ET风险产生相反的作用。BRAP、PPP1CC和ERP29对MPL、RPN1、THPO和PARP1具有相似的调控作用，不过它们会对EPO产生负向调控作用。最后，cg17916418和cg23511909位点的过度甲基化会抑制RPN1的表达，从而增加ET和PV的发病风险，而RPN1则是这一过程中的关键中介因子。

结论

本研究通过遗传学分析，明确了ET和PV中的共有分子特征及亚型特异性分子特征，指出了潜在的治疗途径，以及区分这两种疾病的分子信号。