《Microbiological Research》：Dynamic dual roles of gut microbial metabolites in Alzheimer’s disease: translational insights for gut-brain axis interventions
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Xutao Ye|Xiaodong Jing|Zhongyuan Li|Longgang Jia|Feiliang Zhong|Xue-Gang Luo中国天津市300457，天津科技大学生物技术学院，教育部工业发酵微生物学重点实验室及天津市工业微生物学重点实验室摘要阿尔茨海默病
Xutao Ye|Xiaodong Jing|Zhongyuan Li|Longgang Jia|Feiliang Zhong|Xue-Gang Luo
中国天津市300457，天津科技大学生物技术学院，教育部工业发酵微生物学重点实验室及天津市工业微生物学重点实验室
摘要
阿尔茨海默病是一种复杂的神经退行性疾病，其中微生物组-肠道-大脑轴通过微生物代谢物发挥关键的调节作用。本综述分析了不同疾病阶段和不同组织中代表性代谢物的浓度变化趋势，并综合了目前关于这些代谢物如何影响阿尔茨海默病发病机制的临床前研究证据，重点探讨了它们具有双重作用的机制。我们总结了双向病理相互作用的证据：肠道菌群失衡会通过改变代谢物信号传导加速中枢神经系统退化，而与阿尔茨海默病相关的神经病变又会破坏肠道稳态。此外，本综述还评估了针对微生物组-肠道-大脑轴的干预策略，并指出了阻碍其临床应用的关键限制，包括剂量-反应关系不明确以及患者分组不足等问题。我们需要指出的是，目前关于大脑对肠道的作用机制的研究远不如肠道对大脑的作用机制完善，而且多种代谢物之间的信号相互作用也尚未得到充分研究。未来的研究应重点关注连接中枢神经系统病变与肠道菌群失衡的神经内分泌和免疫途径、各代谢物的剂量-反应关系，以及在前瞻性纵向研究中的标准化多代谢物分析。解决这些问题将有助于开发出基于机制的精准干预措施，从而缓解阿尔茨海默病中的肠道功能障碍，并带来整体治疗效果。
引言
阿尔茨海默病是一种全球范围内普遍存在的神经退行性疾病，其特征为认知功能逐渐衰退，同时还存在淀粉样蛋白β沉积、tau蛋白过度磷酸化、神经炎症以及血脑屏障功能障碍等病理特征（Cummings等人，2023年）。这些复杂的病理变化长期以来一直阻碍着有效治疗策略的的开发。近年来，越来越多的证据表明肠道微生物群在调控肠神经系统和中枢神经系统方面起着关键作用，揭示了导致神经退行的脑外机制（Yarbro等人，2025年）。在这一新理念的核心就是微生物组-肠道-大脑轴，这是一个复杂的双向通信网络，它协调宿主与微生物群之间的相互作用，对阿尔茨海默病的发病机制产生深远影响。
在阿尔茨海默病与微生物组-肠道-大脑轴的相互作用中，存在着一个动态的反馈循环：阿尔茨海默病的病理变化会扰乱肠道微生物的稳态，而肠道菌群失衡又会通过异常的微生物代谢物产生、全身性炎症以及免疫功能紊乱来加速疾病的进展（Leng和Edison，2021年）。这种相互关系构成了一个相互关联的病理生理网络，其中肠道内的代谢紊乱会加剧神经炎症反应，同时还会损害肠道与大脑之间的信号传递。这些发现推动了“通过调节肠道来影响大脑”这一新概念的发展，这一策略作为治疗肠神经系统-中枢神经系统疾病的新方法正逐渐受到重视（Marizzoni等人，2026年）。在各种微生物代谢物中，短链脂肪酸、色氨酸衍生物以及胆汁酸被认为是连接肠道代谢与神经退行的重要调节因子。然而，要将这些代谢物在不同疾病阶段的浓度变化与其在阿尔茨海默病进展中的机制作用直接联系起来仍然是一个重大挑战（Zhang等人，2023a年）。代谢物与宿主之间的信号传导具有复杂且动态的特性，这进一步增加了将其应用于临床的难度，因此有必要更深入地了解阿尔茨海默病不同阶段中微生物组-肠道-大脑轴所发挥的机制作用（Mir等人，2026年）。
鉴于全球范围内痴呆症病例不断增加，阐明肠道菌群失衡、代谢功能障碍与神经退行性变化之间的动态关联对于寻找新的生物标志物以及设计针对性的干预措施具有重要意义（Connell等人，2026年）。弄清这些相互关系不仅能够提高诊断的准确性，还有助于开发基于肠道微生物群的治疗策略，比如益生菌调节、代谢物补充以及饮食干预等，这些方法有望延缓疾病进展并提升患者的生活质量（Gupta等人，2026年）。
本综述主要侧重于机制方面的研究，全面探讨了肠道微生物代谢物如何通过微生物组-肠道-大脑轴影响阿尔茨海默病的核心病理过程。同时，本文还评估了针对微生物组-肠道-大脑轴的各类干预策略，包括益生菌、益生元和后生元等，并分析了它们的应用前景以及当前面临的障碍，旨在为未来的相关研究提供参考。
章节节选
文献检索策略
数据库：本综述在两个主要的学术数据库中进行了系统性文献检索，分别是PubMed和Web of Science。
时间范围：检索范围涵盖了从这些数据库建立至今直至2026年4月的所有文献，重点关注2020年至2026年间发表的高影响力研究，同时也保留了为该领域奠定理论基础的早期经典研究。
检索关键词：核心关键词组合为：阿尔茨海默病 OR AD OR轻度认知障碍 OR MCI）AND（微生物组-肠道-大脑
阿尔茨海默病的核心病理及其对肠道-大脑轴的系统性影响
本部分探讨了阿尔茨海默病中中枢神经系统退化与外周肠道功能障碍之间的双向病理相互作用。有关各方向的证据分别记录在补充表S4和S5中。
阿尔茨海默病的核心病理变化是由淀粉样蛋白β积累、慢性神经炎症、tau蛋白过度磷酸化以及血脑屏障功能受损所引起的（Nixon和Rubinsztein，2024年；Wirth等人，2024年；Youle和Narendra，2011年；Puliatti等人，2023年；Custodia等人，2023年）。这类核心病理变化
微生物代谢物：对抗神经退行的潜在靶点
针对微生物组-肠道-大脑轴的疗法：利用微生物代谢物实现神经保护
目前的临床前研究表明，针对微生物组-肠道-大脑轴的干预策略可以通过多种机制来治疗阿尔茨海默病（Lei等人，2025年；Faysal等人，2025年）。首先，通过调节肠道微生物群的平衡，抑制有害细菌的过度繁殖，同时促进有益细菌的增长，从而恢复肠道微生物的稳态（Zhang等人，2025a年）。这种稳态的恢复是通过长距离信号传递来实现的
未来研究方向：整合机制探索与精准干预
要让针对肠道微生物群的干预策略在应对阿尔茨海默病时克服现有局限，就需要在多个相互关联的方面取得进展。
其中一个关键挑战就是明确代谢物效应的情境依赖性。正如在研究短链脂肪酸和TMAO时所发现的那样，某种代谢物的最终作用效果会受到其浓度、细胞类型、疾病阶段以及宿主遗传背景等多种因素的影响。要弄清这些变量之间的关系，就需要在相同的疾病阶段和基因型背景下开展系统的剂量范围研究
结论
微生物组-肠道-大脑轴已成为阿尔茨海默病发病机制中的核心调节系统，它负责调控中枢神经系统退化与肠道功能障碍之间的双向病理相互作用。阿尔茨海默病相关的脑部病理变化会通过病理性蛋白质的传播来破坏肠道屏障功能以及肠道微生物的稳定性。而肠道菌群失衡所导致的代谢物紊乱则与阿尔茨海默病的核心病理变化密切相关。这一
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本文是一篇综述文章，没有生成或分析新的数据集。文中提到的所有数据均来自公开资料，并已正确标注出处。
CRediT作者贡献说明
Zhongyuan Li：撰写——综述与编辑，正式分析。Longgang Jia：撰写——综述与编辑。Xiaodong Jing：概念构建。Feiliang Zhong：撰写——综述与编辑，验证，资源准备，方法学研究，资金获取。Xue-Gang Luo：撰写——综述与编辑，方法学研究，资金获取，概念构建。Xutao Ye：撰写——初稿撰写，可视化处理。
致谢
本研究得到了中国国家重点研发计划（项目编号：2023YFF1103702）、天津市科技成果转化项目（项目编号：24ZYCGSY00390）、天津市应用基础研究项目企业科技特派员项目（项目编号：25YDTPJC00680）以及全国大学生创新创业训练计划（项目编号：202510057002）的支持。
缩写词
Aβ，淀粉样蛋白β；MGBA，微生物组-肠道-大脑轴；AMPK，AMP激活的蛋白激酶
