摘要
含有TAR DNA结合蛋白43千道尔顿（TDP-43）的细胞质包涵体被视为肌萎缩侧索硬化症和额颞叶痴呆的重要病理特征。肽基脯氨酰顺反异构酶A与TDP-43相互作用，影响其聚集与功能，而PPIA的赖氨酸乙酰化可促进这种相互作用。本研究旨在探讨恢复赖氨酸乙酰化平衡是否能在体外和体内对TDP-43蛋白病起到保护作用，以及其与PPIA之间的关联。我们发现，一种广谱组蛋白去乙酰化酶抑制剂——vorinostat/SAHA，能够增加PPIA的乙酰化水平，从而在TDP-43蛋白病的细胞模型中逆转TDP-43的异常定位。我们在ALS患者的外周血单核细胞中证实了这一效应，并研究了其在Thy1-hTDP-43小鼠模型中对TDP-43蛋白病及PPIA乙酰化的影响。接受SAHA治疗的Thy1-hTDP-43小鼠表现出TDP-43相关病理变化的延迟出现，同时伴有PPIA在细胞核与细胞质间的重新分布、神经退行性变和神经炎症的减轻，以及神经肌肉功能指标的改善。不过这些效应是暂时的。当与热休克蛋白共诱导剂arimoclomol联合使用时，神经退行性变的缓解效果更为持久。在体外实验中，两者具有协同作用，能显著增强微管乙酰化水平，减少坐骨神经中磷酸化TDP-43的积累，同时降低腓肠肌中乙酰胆碱受体γ亚基的表达。本研究表明，通过调节PPIA乙酰化等多种机制，组蛋白去乙酰化酶抑制剂可能有助于恢复TDP-43的定位与功能。赖氨酸去乙酰化抑制与arimoclomol的联合使用在体内具有协同效应，有望成为治疗这类疾病的新方法。
利益冲突声明
作者声明不存在利益冲突。
数据可用性声明
支持本研究结果的数据可在论文及补充信息部分找到——S1。原始数据已存放在Zenodo公共数据库中（https://doi.org/10.5281/zenodo.19565249）。本文的预印本发布在bioRxiv上（https://doi.org/10.1101/2024.12.15.628528）。
同行评审情况
为保证透明度，与本文相关的同行评审文件可在https://doi.org/10.1111/jnc.70493查看。
