中年胰岛素抵抗与脑β-淀粉样蛋白积累作为晚年认知功能变化的预测因素——一项20年随访研究

《Neural Networks》：Midlife insulin resistance and brain beta-amyloid accumulation as predictors of change in late-life cognitive function – a 20-year follow-up study

　　

随着人口老龄化，痴呆症患者数量将增加。胰岛素抵抗（IR）与认知衰退和痴呆症相关。研究人员在这项基于人群的纵向队列研究中，探究了5年随访期间晚年认知功能的变化是否可由中年胰岛素抵抗（IR）（在首次晚年访视前15年测量）或晚年脑β-淀粉样蛋白（Aβ）积累或晚年Aβ积累的纵向变化来预测。参与者（n=43）根据其中年时期测量的稳态模型评估胰岛素抵抗（HOMA-IR）值（中年平均年龄55.1岁）及其APOE ε4基因型，从基于人群的芬兰健康2000研究中招募。在晚年基线期（2014?2016年）和5年随访后（2019?2021年，随访时平均年龄74.8岁）进行了[¹¹C]PIB-PET成像（n=42）和神经认知测试（n=43）。在5年随访期间，中年胰岛素抵抗（IR+）组的晚年（从2014?2016年到2019?2021年）情景记忆下降幅度大于中年胰岛素敏感性正常（IR?）组：IR+组为-0.92（0.22），IR?组为-0.43（0.26），p=0.03（调整后的情景记忆z评分平均变化（标准误））。晚年脑Aβ负荷预测了情景记忆的更大下降（p=0.02）。中年IR与情景记忆下降之间的关联通过晚年Aβ负荷中介。随访期间Aβ积累的变化与晚年认知变化无关。总之，中年IR和晚年脑Aβ负荷增加了晚年情景记忆下降的风险。研究人员的发现表明胰岛素抵抗（IR）与阿尔茨海默病（AD）之间存在联系。

**论文解读：中年胰岛素抵抗与脑β-淀粉样蛋白积累对晚年认知功能变化的预测作用——一项20年随访研究**

**研究背景与目的**

随着全球人口老龄化，痴呆症患病率不断上升，阿尔茨海默病（AD）作为最常见病因，其预防和早期干预成为研究重点。既往研究表明，中年期糖尿病与晚年认知衰退和痴呆风险增加相关。胰岛素抵抗（IR）作为2型糖尿病的前驱状态，可通过多种机制影响AD病理：胰岛素降解酶（IDE）同时降解胰岛素和β-淀粉样蛋白（Aβ），高胰岛素血症会竞争性抑制Aβ降解，导致脑内Aβ积累；此外，胰岛素还参与tau蛋白磷酸化调控和神经炎症等过程。然而，关于中年IR对长达20年后晚年认知功能的长期预测作用，以及脑Aβ积累在其中扮演的中介角色，尚缺乏前瞻性纵向研究证据。现有研究多聚焦于中年IR与15年内认知变化的关系，或晚年Aβ积累与认知下降的关联，但将中年IR、晚年Aβ负荷及Aβ纵向变化共同纳入以预测晚年认知变化的综合研究极为有限。本研究旨在利用20年随访的纵向队列数据，系统评估中年IR、晚年基线脑Aβ负荷及5年内Aβ积累变化对晚年认知功能（尤其情景记忆）下降的预测作用，并探讨Aβ是否作为中年IR影响认知的中介变量。该研究发表在《Neural Networks》期刊。

**主要关键技术方法**

本研究招募了43名来自芬兰基于人群的Health 2000队列的参与者，根据其中年（平均年龄55.1岁）稳态模型评估胰岛素抵抗（HOMA-IR）值及APOE ε4基因型进行分层（IR+组HOMA-IR>2.17，IR?组HOMA-IR<1.25，每组均富集50%的APOE ε4携带者）。在晚年基线（2014?2016年，平均年龄70.5岁）及5年随访后（2019?2021年，平均年龄74.8岁）进行[¹¹C]PIB-PET成像（n=42）获取脑Aβ负荷的标准化摄取值比（SUVr），同时采用全面神经认知测试（涵盖执行功能、加工速度、情景记忆和语言四个认知域）计算z评分。通过线性回归和中介分析（bootstrap法）检验中年IR、晚年Aβ负荷及Aβ纵向变化与认知表现及变化的关系，并控制年龄、性别、教育年限、APOE ε4基因型及基线认知等混杂因素。

**研究结果**

**3.1 人口统计学特征**
研究纳入43名参与者（IR?组24人，IR+组19人）。在晚年随访时，IR+组的HOMA-IR、体重指数（BMI）、糖化血红蛋白（HbA1c）及2型糖尿病用药率均显著高于IR?组。IR+组具有更低的CERAD总评分和更高的[¹¹C]PIB SUVr值（p=0.0002和p=0.045），提示IR+组认知功能较差且脑Aβ负荷更高。

**3.2 中年IR预测20年后更差的认知表现**
在未调整模型中，IR+组在晚年随访时所有认知域（执行功能、加工速度、情景记忆、语言）的z评分均显著低于IR?组（p均<0.02）。调整年龄、性别、教育年限和APOE ε4后，执行功能（p=0.007）、情景记忆（p=0.022）和语言（p=0.034）的差异仍显著，但加工速度差异消失（p=0.15）。进一步调整晚年基线BMI、低密度脂蛋白（LDL）和降压药后，情景记忆和执行功能仍显著，加工速度也变为显著（p=0.03），语言则不再显著。

**3.3 晚年认知下降与中年IR状态的关系**
在未调整模型中，IR+组与IR?组在任何认知域的5年变化上均无显著差异。但调整年龄、性别、教育、APOE ε4和基线认知后，IR+组在情景记忆上的下降显著大于IR?组（p=0.027），且此关联在进一步调整代谢因素后仍保持显著（p=0.005）。其他认知域无显著组间差异。

**3.4 晚年基线PIB-PET预测加工速度和情景记忆更差表现**
调整年龄、性别、教育年限和APOE ε4后，晚年基线[¹¹C]PIB SUVr越高，预测5年后随访时加工速度（β=-0.83，p=0.003）和情景记忆（β=-0.69，p=0.032）表现越差。执行功能和语言无显著关联。

**3.5 晚年基线PIB-PET预测5年随访期间情景记忆下降**
在调整年龄、性别、教育、APOE ε4和基线认知后，晚年基线[¹¹C]PIB SUVr每增加1个单位，情景记忆5年下降量增加0.67个z评分单位（p=0.022）。其他认知域（执行功能、加工速度、语言）与PIB SUVr无显著关联。

**3.6 PIB-PET SUVr变化与晚年认知变化无关**
随访期间[¹¹C]PIB SUVr的变化与任何认知域的变化均无显著关联（所有p>0.07），包括情景记忆（p=0.16）。

**3.7 晚年基线PIB-PET部分中介IR与情景记忆的关联**
中介分析显示，中年IR对晚年随访时情景记忆的负向效应部分通过晚年基线[¹¹C]PIB SUVr中介（平均因果中介效应显著）；中年IR对5年情景记忆下降的效应则完全通过晚年基线Aβ负荷中介。

**3.8 额外分层分析**
排除随访期间发展为2型糖尿病的5名参与者（均为IR+组）后，主要结果（中年IR与情景记忆下降的关联、晚年Aβ负荷与情景记忆下降的关联）仍保持稳健。

**讨论与结论**

研究首次以20年随访证据表明，中年IR独立增加晚年情景记忆下降的风险，且该效应通过晚年脑Aβ积累部分或完全中介。这一发现支持IR通过促进Aβ沉积进而加速AD病理进程的假说。晚年基线Aβ负荷可有效预测5年内情景记忆下降，而Aβ积累的纵向变化与认知变化无关，可能与部分参与者已进入Aβ积累平台期有关，提示基线Aβ负荷是更敏感的认知恶化预测指标。研究结果强调在中老年人群中早期识别和干预IR（如生活方式调整、二甲双胍等药物）可能对延缓认知衰退具有重要意义。研究局限性包括样本量较小、参与者主要为白种人，且未测量tau蛋白病理。

**研究结论翻译**：总之，研究人员发现中年胰岛素抵抗（IR）增加了晚年情景记忆下降的风险，表明胰岛素抵抗（IR）与阿尔茨海默病（AD）之间存在联系。此外，晚年脑β-淀粉样蛋白积累预测了5年随访期间情景记忆的更大下降。然而，晚年脑β-淀粉样蛋白积累的纵向变化与晚年认知功能的变化无关。拥有中年胰岛素抵抗（IR）数据及更长随访期的纵向研究或许能进一步揭示晚年认知变化与胰岛素抵抗（IR）之间关联的机制。针对中年胰岛素抵抗（IR）个体实施生活方式和药物干预，可能对降低认知衰退风险具有重要意义。