柚皮素作为神经退行性疾病中的多靶点神经保护剂

《Neurochemistry International》：Naringenin as a Multi-Target Neuroprotective Agent in Neurodegenerative Diseases

　　尼斯塔·古龙|崔东英|朴弼勋
韩国庆北省庆山市大鹤路280号，延南大学药学院，邮编38541

**摘要**
阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化症和多发性硬化症等神经退行性疾病，其特点是由于复杂的多因素致病机制导致神经元逐渐丧失。柚皮素是一种源自柑橘类的黄酮类化合物，因其具有抗氧化、抗炎以及调节多种细胞靶点的多重药理作用，而被视为具有神经保护作用的分子而备受关注。本综述全面介绍了柚皮素的药代动力学特征、作用机制以及在各类神经退行性疾病中的治疗潜力。我们重点阐述了柚皮素通过维持氧化还原平衡、抑制神经炎症、阻止蛋白质聚集以及调节信号通路等多重作用，在阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化症和多发性硬化症的实验模型中发挥的神经保护作用。临床前研究显示，柚皮素能够改善由毒素或转基因模型引起的认知和运动功能障碍，减轻淀粉样蛋白β毒性、多巴胺能神经元丢失及神经炎症等病理表现，并激活包括Nrf2介导的抗氧化反应和自噬在内的细胞保护机制。然而，由于其生物利用度较低，柚皮素的临床应用面临挑战，因此人们正在探索新的递送系统以提高其在大脑中的吸收率。柚皮素作为一种具有多功能性的神经保护剂，有望同时针对神经退行性疾病中的多种致病过程。为进一步确立其在人体中的治疗功效和安全性，还需开展包括先进制剂研发和精心设计的临床试验在内的更多研究。

**引言**
神经退行性疾病已成为日益严重的公共卫生问题，全球数以百万计的人受到影响，给医疗系统带来了巨大负担。这类疾病以阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化症和多发性硬化症为代表，其特征是特定神经元群体逐渐功能失调并丧失，从而导致认知和/或运动功能缺陷。这些疾病的发病机制十分复杂，涉及蛋白质错误折叠、氧化应激、神经炎症、兴奋性毒性以及线粒体功能障碍等多种相互关联的过程。尽管已有大量研究，但针对大多数神经退行性疾病，仍缺乏有效的疾病修饰疗法。这促使人们探索能够同时干预多种病理途径的新治疗策略。

天然产物因可作为针对神经退行性疾病的潜在多靶点治疗药物而受到重视。尤其是像黄酮类化合物这样的膳食多酚，因其广泛的生物活性和相对较高的安全性而备受关注。研究表明，黄酮类化合物能够在多种实验模型中通过减少氧化和炎症损伤来干扰神经退行性病变的进展。柚皮素是一种在柑橘类水果中大量存在的黄酮类化合物，主要以糖苷形式存在，被认为是一种具有前景的神经保护剂。它具有多种药理特性，包括抗氧化、抗炎、抗凋亡以及神经营养作用。值得注意的是，柚皮素能够在一定程度上穿过血脑屏障，从而在中枢神经系统发挥作用，这使其成为开发中枢神经系统药物的理想候选物。

除了简单的抗氧化作用外，越来越多的证据表明，柚皮素在多种神经退行性疾病中的疗效源于其真正的多药理学作用。与传统“单靶点”药物不同，柚皮素是一种复杂的多靶点调节剂。它能与BACE1、乙酰胆碱酯酶和单胺氧化酶等多种分子受体和酶直接相互作用，同时调控Nrf2/ARE抗氧化轴和NF-κB炎症级联反应等系统性通路。这种能够同时减轻蛋白质聚集、线粒体损伤和神经炎症的能力，与神经退行性疾病的多种致病因素特点高度契合。通过作用于这些相互关联的病理环节，柚皮素提供了基于网络式的神经保护作用，这一优势使其区别于其他黄酮类化合物。

本综述探讨了柚皮素的药代动力学特征、神经保护作用的机制基础以及针对不同疾病的研究证据，同时介绍了提高其生物利用度和推动其临床应用的制剂开发方法。我们的目标是全面梳理柚皮素作为多靶点药物在阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化症和多发性硬化症的治疗与管理中的作用机制，通过总结这些疾病的相关研究，揭示其中的共同治疗规律，为未来基于柚皮素的神经退行性疾病治疗策略的研发提供参考。

**方法**
我们通过PubMed和Google Scholar数据库进行了全面的文献检索，以找出相关研究。检索策略采用了“AND”和“OR”逻辑运算符，结合以下关键词：柚皮素、神经保护作用、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化症、多发性硬化症、神经退行性疾病、黄酮类化合物、纳米粒子、天然产物、药代动力学以及临床研究。研究筛选标准为……

**柚皮素的药代动力学与生物利用度**
柚皮素在体内的治疗潜力在一定程度上受其药代动力学特征的限制。口服给药的柚皮素水溶性较差，且会经历强烈的首过代谢，这两方面因素共同导致了较低的口服生物利用度。摄入后，柚皮素会在肠道和肝脏中被迅速代谢为结合代谢物，主要是葡萄糖醛酸苷和硫酸盐形式，因此它主要以这些形式在体内循环，而非以游离形式存在。

**神经保护作用的机制**
柚皮素通过多种在分子和细胞层面发挥作用的机制来实现神经保护。其多靶点特性是其核心优势，使得它能够干预神经退行性疾病中常见的多种病理过程。柚皮素的主要作用机制如下：

**柚皮素在阿尔茨海默病中的作用**
阿尔茨海默病是最常见的神经退行性疾病，其病理特征为细胞外淀粉样蛋白β斑块、细胞内tau蛋白神经纤维缠结、广泛的突触丢失以及皮质和海马区的胆碱能神经元变性。鉴于该疾病病理过程的复杂性，需要能够同时干预多个环节的药物。柚皮素多样的药理作用使其成为治疗阿尔茨海默病的有力候选者，已有不少研究在其相关的动物模型中探讨了其作用。

**柚皮素在帕金森病中的作用**
帕金森病的特征是黑质致密部的多巴胺能神经元逐渐丧失，从而导致纹状体多巴胺含量下降，出现震颤、肌强直、运动迟缓等典型运动症状，同时还伴有各种非运动症状。帕金森病的病理过程还涉及α-突触核蛋白聚集（路易小体）、线粒体功能障碍、氧化应激以及黑质-纹状体系统的神经炎症。

**柚皮素的多靶点特性**

**柚皮素在亨廷顿病中的作用**
亨廷顿病是一种遗传性神经退行性疾病，由HTT基因中的CAG三核苷酸重复扩展引起，进而导致亨廷顿蛋白中出现异常的多聚谷氨酰胺序列。从病理上看，亨廷顿病的特征是纹状体中的中型棘状神经元逐渐丧失，病情晚期还会出现广泛的大脑萎缩。突变的亨廷顿蛋白容易发生错误折叠并聚集，从而引发包括转录调控紊乱、线粒体功能缺陷、兴奋性毒性以及……在内的多种细胞功能障碍。

**柚皮素在肌萎缩侧索硬化症中的作用**
肌萎缩侧索硬化症是一种以上下运动神经元逐渐退化为特征的神经退行性疾病，会导致肌肉无力、萎缩，最终可能引发呼吸衰竭。从病理上看，肌萎缩侧索硬化症既包括运动神经元自身的死亡，也包括星形胶质细胞和小胶质细胞的非自主性作用，其致病机制包括谷氨酸兴奋性毒性、氧化应激、蛋白质稳态异常（如TDP-43蛋白病）、神经炎症以及线粒体功能障碍。此外，该疾病还具有较强的遗传倾向。

**柚皮素在多发性硬化症中的作用**
多发性硬化症是一种中枢神经系统的自身免疫性脱髓鞘疾病，其病理特征为炎症反应、轴突脱髓鞘以及随后的神经退行性变。多发性硬化症病理过程中的关键环节包括外周免疫细胞侵入中枢神经系统、自身反应性淋巴细胞攻击髓鞘、小胶质细胞的慢性活化、少突胶质细胞和神经元的氧化损伤，以及病灶环境中神经毒性因子与神经保护因子之间的失衡。鉴于柚皮素的……

**讨论**
本文综述的所有证据都表明，柚皮素是一种具有强大多靶点作用的神经保护剂，对多种神经退行性疾病都具有潜在的应用价值。在探讨其更广泛的意义时，可以发现若干重要的主题和考量因素：

**结论**
总之，柚皮素代表了神经治疗领域的一场范式转变，它推动了治疗策略从“单靶点”干预向更为复杂的多药理学方法的转型。本综述充分展示了柚皮素能够激活包括Nrf2介导的抗氧化防御、NF-κB炎症级联反应以及促生存神经营养信号传导在内的多种重要通路，从而在阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化症和多发性硬化症的各种模型中保护神经元功能。

**关于使用AI辅助聊天生成预训练Transformer（Chat-GPT）的声明**
使用AI辅助的Chat-GPT仅用于语法检查和语言润色。经过AI修改后，作者对句子进行了核查和编辑，才将其用于论文中，作者对最终版本的准确性和可靠性承担全部责任。

**CRediT作者贡献说明**
朴弼勋：写作——综述与编辑，写作——初稿撰写，指导工作。崔东英：写作——综述与编辑，写作——初稿撰写，指导工作，资金获取，概念构思。尼斯塔·古龙：写作——综述与编辑，写作——初稿撰写，可视化处理，概念构思。

**利益冲突声明**
作者声明，本研究中的任何工作均未受到任何已知利益冲突或个人关系的影响。

**数据可用性**
本文所述研究未使用任何数据。

**资金支持**
本研究得到了韩国教育部资助的韩国国家研究基金会基础科学研究计划的支持（项目编号：2021R1I1A3058050）。

**利益冲突声明**
作者再次声明，本研究中的任何工作均未受到任何已知利益冲突或个人关系的影响。

**致谢**
本研究得到了韩国教育部资助的韩国国家研究基金会基础科学研究计划的支持（项目编号：2021R1I1A3058050）。