妊娠期高血压疾病后的儿童神经发育结局

《Pregnancy Hypertension》：Childhood neurodevelopmental outcomes following hypertensive disorders of pregnancy

　　

摘要
目的：利用一项前瞻性队列研究的数据，比较患有妊娠期高血压疾病（HDP）的母亲与血压正常母亲的儿童在神经发育（ND）结局上的差异。
研究设计：对参加国家胎儿生长研究的母亲所生儿童（4–8岁）的ND结局进行二次分析。主要和次要结局分别为执行功能和运动功能评分（采用美国国立卫生研究院（NIH）工具箱测量指标，以及父母根据年龄与阶段问卷、行为和自闭症评分报告的量表）。主要暴露因素为HDP，定义为先兆子痫（PE）或妊娠期高血压（GHTN），与血压正常组进行比较。此外，还将PE和GHTN亚组分别与血压正常组进行比较。采用包含显著协变量的线性回归模型计算调整后的均值差（95%置信区间（CI））。
结果：在675名儿童中，63名（9.3%）暴露于HDP，其中28名（4.1%）暴露于PE，35名（5.2%）暴露于GHTN。HDP组的分娩孕周较低（38.4周 vs. 39.5周），孕前体重指数（BMI）较高（26.4 kg/m² vs. 24.2 kg/m²），初产妇比例更高（62.0% vs. 44.0%；所有p < 0.01）。调整后，宫内暴露于HDP的儿童在所有ND结局上的平均评分均低于血压正常母亲的儿童，但唯一显著的差异是3至7岁儿童在执行功能方面的评分（均值差 = ?3.02，95% CI -5.70, ?0.33）。
结论：宫内暴露于HDP与执行功能不良风险增加相关，且PE可能与这些长期ND结局的关联性强于GHTN。ClinicalTrials.gov标识符：NCT00912132。

### 论文解读文章

#### 研究背景与问题

妊娠期高血压疾病（HDP）是一组包括慢性高血压（孕前高血压）、妊娠期高血压（GHTN，孕20周后血压升高）、先兆子痫（PE，高血压伴终末器官损害）及叠加先兆子痫（慢性高血压基础上发生的先兆子痫）的疾病谱。现有文献多聚焦于HDP对孕产妇健康的影响，而对儿童远期结局的关注不足。HDP、胎儿发育与儿童神经系统结局之间的相互作用因其对儿童健康和发展的潜在影响而受到关注。

关于宫内暴露于HDP与儿童期神经发育（ND）之间的关系尚不明确。部分研究报道宫内暴露于HDP会增加儿童期及以后执行功能和运动功能受损的风险，而另一些研究则未发现关联，甚至有一项研究认为HDP对神经发育具有保护作用。这些研究存在局限性，包括高血压定义不一致、缺乏妊娠期高血压管理信息、样本量小、仅纳入极早产儿以及回顾性研究设计。解决这些空白对于更全面理解HDP与长期ND的关系至关重要，并可能为改善受影响人群的临床管理和早期干预提供依据。本研究的主要目的是比较4–8岁儿童中，母亲患有HDP与未患有HDP的儿童在ND结局上的潜在差异，重点关注执行功能和运动功能指标。研究人员假设，与血压正常母亲的儿童相比，HDP母亲的儿童ND结局更差，表现为执行功能和运动功能评分较低。此外，还探讨了HDP的特定亚型（PE和GHTN）与ND结局关联强度的差异。

#### 主要技术方法

本研究为一项前瞻性队列研究的二次分析，数据来源于Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development Fetal Growth Studies。原始研究于2009年至2013年在美国12个临床中心纳入了2802名孕妇，本研究（2017年5月至2019年4月）涉及其中10个中心，纳入原始研究中参与者及其4–8岁的后代。采用美国国立卫生研究院（NIH）工具箱认知评估工具评估执行功能，包括Flanker抑制控制与注意力测试（Flanker）、列表排序工作记忆测试（列表排序）及维度变化卡片分类测试（DCCS）；运动功能通过九孔柱精细运动测试（优势手）、握力测试（非优势手）及站立平衡测试评估。利用线性回归模型，调整分娩孕周、孕前自报体重指数（BMI）、产次和孕期饮酒情况后，比较HDP组与血压正常组儿童ND结局的调整后均值差（95%置信区间（CI））。

#### 研究结果

**1. 参与者特征**
最终分析队列包括675名儿童（血压正常组621名；PE组28名；GHTN组35名）。HDP组与血压正常组在产妇年龄、教育程度、吸烟或药物使用方面无显著差异；儿童年龄、性别、种族（母亲报告）或母乳喂养比例也无差异。HDP组分娩孕周更低（38.5周 vs. 39.3周，p < 0.01），孕前BMI更高（26.6 kg/m² vs. 24.0 kg/m²，p < 0.01），初产妇比例更高（61% vs. 45%，p < 0.05），孕期饮酒比例更低（p < 0.05）。

**2. 执行功能结局**
多变量分析显示，与未暴露儿童相比，宫内暴露于HDP的儿童在3–7岁维度变化卡片分类测试（DCCS）中的平均执行功能评分显著降低（均值差 = ?3.02，95% CI -5.70, ?0.33）。Flanker抑制控制与持续注意力测试（均值差 = ?1.96，95% CI -4.48, 0.57）和列表排序工作记忆测试（均值差 = ?1.97，95% CI -5.70, ?0.33）的平均评分也较低，但置信区间均跨越零值。

**3. 运动功能结局**
HDP组在所有年龄段的运动功能测试评分均较低，但置信区间均跨越零值，包括九孔柱精细运动测试（优势手，均值差 = ?3.18，95% CI -6.96, 0.59）、握力测试（非优势手，均值差 = ?1.57，95% CI -4.26, 1.11）和站立平衡测试（均值差 = ?3.39，95% CI -9.20, 2.42）。

**4. HDP亚组分析**
与血压正常组相比，PE暴露组的儿童在所有执行功能测试中的平均评分均呈非显著降低，例如Flanker测试（全年龄均值差 = ?1.87，95% CI -5.36, 1.62）、列表排序测试（全年龄均值差 = ?2.47，95% CI -6.71, 1.77）。运动功能方面，PE暴露组的九孔柱测试（优势手，均值差 = ?4.19，95% CI -9.46, 1.08）和握力测试（非优势手，均值差 = ?2.54，95% CI -6.38, 1.30）也呈非显著降低。GHTN暴露组的结果类似，但所有比较的置信区间均跨越零值。

#### 讨论与结论

**讨论总结**：本研究的主要发现是，HDP母亲的儿童在执行功能方面表现出显著下降，尤其是在3–7岁年龄段。尽管其他ND评分在HDP组中趋于降低，但未达到统计学显著性。按HDP亚型分层提示，暴露于PE的儿童可能比暴露于GHTN的儿童具有更低的平均ND评分，但由于样本量较小，差异不显著。这是美国最早在前青春期儿童（多数非早产）中前瞻性探讨这一关系的研究之一。研究结果支持HDP增加ND结局风险的现有证据，并与既往研究一致。可能的生物学机制在于HDP（尤其是PE）通过胎盘缺氧引入抗血管生成因子（如可溶性fms样酪氨酸激酶1（sFlt1）和可溶性内皮糖蛋白（sEng）），抑制血管内皮生长因子（VEGF），导致血管生成受损，进而影响胎儿脑发育，造成长期神经结构改变。研究局限性包括缺乏大脑中动脉多普勒数据、胎盘病理学信息及HDP严重程度数据，且HDP暴露组样本量较小，检验效能不足，结果需更大规模研究验证。优势在于前瞻性设计、多样本人群及经儿科精神病学家验证的ND结局评估。

**研究结论**：研究结果表明，与血压正常母亲的儿童相比，HDP母亲的儿童平均执行功能评分较低，但仅在3–7岁年龄段具有统计学意义。此外，暴露于PE的儿童平均评分低于暴露于GHTN或无HDP的儿童，但该差异不显著。需要进一步研究来评估这些发现。