反应性星形胶质细胞介导iPSC衍生多巴胺能神经元的毒性作用

《npj Parkinson's Disease》：Reactive astrocytes mediate toxicity in iPSC derived dopaminergic neurons

　　

摘要

神经炎症是帕金森病（PD）的典型特征，这是一种进行性神经退行性疾病，其特点为α-突触核蛋白的积累以及黑质中多巴胺能神经元的死亡。GBA基因突变是PD的常见风险因素，它会导致脂质代谢紊乱、自噬/溶酶体功能失调以及其他细胞功能的异常。在本研究中，我们探讨了GBA-N370S突变以及星形胶质细胞的反应性对α-突触核蛋白病理变化和神经毒性的影响。为研究活性星形胶质细胞对帕金森病病理的影响，我们使用了来自正常对照组和GBA-N370S突变携带者的iPSC衍生中脑星形胶质细胞与多巴胺能神经元共培养物，以及小鼠原代中脑星形胶质细胞培养物，并通过转录组分析来检测星形胶质细胞对肿瘤坏死因子-α（TNFα）和干扰素-γ（IFNγ）的反应。研究表明，在炎症刺激下，星形胶质细胞会变得活跃，进而引发广泛的转录变化。RNA测序及实验验证表明，钙离子的转运和稳态功能出现严重紊乱，功能研究也证实，GBA-N370S突变导致的星形胶质细胞在受到细胞因子处理时会有更多的钙离子释放。我们还在iPSC衍生的多巴胺能神经元与星形胶质细胞共培养模型中进一步研究了炎症对星形胶质细胞神经支持功能的影响，发现TNFα、IFNγ与α-突触核蛋白预形成纤维的联合处理会带来神经毒性作用，这表明TNFα和IFNγ激活的星形胶质细胞会加剧α-突触核蛋白预形成纤维的毒性。总体而言，这些数据表明，在暴露于炎症细胞因子的情况下，无论是正常对照组还是GBA-N370S突变型的iPSC衍生中脑星形胶质细胞，其神经支持功能都会下降，这说明活性星形胶质细胞在帕金森病的病理过程中起着重要作用。