《Signal Transduction and Targeted Therapy》：Liposomal doxorubicin plus nab-paclitaxel with/without chemoradiotherapy in head and neck adenoid cystic carcinoma: single-arm phase II study
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鉴于目前尚无标准治疗方案，研究人员开展了一项单臂、开放标签、多中心Ⅱ期临床研究，评估脂质体多柔比星联合白蛋白结合型紫杉醇（nab-paclitaxel）在不可切除局部晚期或复发/转移性头颈部腺样囊性癌（locally advanced or recurrent
鉴于目前尚无标准治疗方案，研究人员开展了一项单臂、开放标签、多中心Ⅱ期临床研究，评估脂质体多柔比星联合白蛋白结合型紫杉醇（nab-paclitaxel）在不可切除局部晚期或复发/转移性头颈部腺样囊性癌（locally advanced or recurrent/metastatic adenoid cystic carcinoma of the head and neck, LA or R/M ACCHN）中的疗效与安全性。入组患者接受纳米化疗药物治疗方案：第1天和第8天静脉输注20 mg/m2脂质体多柔比星联合120 mg/m2白蛋白结合型紫杉醇，每21天为1个周期，共3个周期。随后，符合放疗条件的患者接受同步放化疗（concurrent chemoradiotherapy, cCRT；包括螺旋断层放疗或调强放疗联合白蛋白结合型紫杉醇），不符合放疗条件的患者继续接受2–3个周期原方案化疗。2021年5月27日至2024年11月13日期间，共31例患者入组并完成疗效与安全性评估。主要终点客观缓解率（objective response rate, ORR）为90.3%（95%置信区间[confidence interval, CI], 74.2%–98.0%），其中15例（48.4%）达完全缓解（complete response, CR），13例（41.9%）达部分缓解（partial response, PR），达到预设的主要研究终点。中位缓解持续时间（duration of response, DOR）为18.5（95% CI, 0–45.8）个月。截至数据截止日期（2025年6月25日），中位随访时间为15.7个月，中位无进展生存期（progression-free survival, PFS）为25.7（95% CI, 6.5–44.8）个月，1年PFS率为77.1%。中位总生存期（overall survival, OS）尚未达到（not reached, NR），1年OS率为90.0%。接受cCRT的患者与未接受cCRT的患者相比，PFS（NR vs. 12.8个月）和OS（NR vs. 21.2个月）均获得延长。8例（25.8%）患者出现3级治疗相关不良事件（treatment-related adverse events, TRAEs），未发生≥4级TRAE或治疗相关死亡。该研究表明，纳米化疗药物在不可切除LA或R/M ACCHN患者中展现出迄今报道最高的肿瘤缓解率之一，且具有可控的安全性特征；对于适宜患者，序贯cCRT可能成为一种有效且安全的治疗选择。
腺样囊性癌（adenoid cystic carcinoma, ACC）约占头颈部恶性肿瘤的1%，以生长缓慢、嗜神经侵袭及不可预测的持续进展性临床病程为特征。尽管原发性ACC可通过积极的局部治疗（手术和放疗）获得控制，但复发或转移性疾病仍频繁发生，最终导致进行性、危及生命的病情恶化。然而，目前针对不可切除局部晚期（locally advanced, LA）或复发/转移性（recurrent/metastatic, R/M）头颈部腺样囊性癌（ACCHN）尚无标准治疗方案。
近年来，免疫治疗和/或靶向治疗成为改善ACCHN临床结局的研究焦点。但免疫治疗因ACCHN肿瘤免疫原性低及缺乏程序性死亡配体-1（programmed death ligand-1, PD-L1）表达而疗效 disappointing，客观缓解率低于10%，中位无进展生存期不足4.5个月。靶向治疗则面临毒性阻碍持续使用的问题，且客观缓解率大多低于20%，无进展生存期结果参差不齐（2.5–20个月）。阿帕替尼（apatinib）虽在R/M ACCHN中取得迄今最佳的肿瘤缓解率（46.2%），但可能以牺牲安全性为代价（18.5%停药率，76.9%需减量）。因此，高效且安全的不可切除LA或R/M ACCHN治疗方案仍是尚未满足的临床需求。
现有共识认为，化疗应保留用于不可切除、有症状的R/M或快速进展性疾病患者。然而，传统化疗在ACCHN中的应用受限于中等抗肿瘤活性和不理想的脱靶毒性。为克服这些局限，将细胞毒性药物与纳米级药物递送系统相结合的策略——即纳米化疗药物（chemotherapeutic nanomedicines）——应运而生，旨在最大化治疗指数。其机制在于，纳米化疗药物通过增强渗透滞留效应（enhanced permeability and retention effect, EPR效应）介导的被动肿瘤靶向，提高治疗药物在肿瘤内的蓄积，从而增强疗效并降低包封药物的脱靶毒性。在此背景下，研究人员选用脂质体多柔比星和白蛋白结合型紫杉醇（nab-paclitaxel）的组合，二者均为临床常用的典型纳米化疗药物，其母体化合物已在ACC中显示出初步抗肿瘤活性。此外，该联合方案亦符合化疗原理：肿瘤进展与细胞周期密切相关，将细胞周期特异性药物（如紫杉烷类）与非特异性药物（如蒽环类）联用，可消除不同增殖时相的肿瘤细胞，从而增强治疗效果。更重要的是，研究人员前期应用脂质体多柔比星联合白蛋白结合型紫杉醇的经验显示，LA或R/M ACCHN的完全缓解率高达53.8%，提示潜在的抗肿瘤活性。因此，作为前期工作的延伸，研究人员开展了此项Ⅱ期研究，评估脂质体多柔比星联合白蛋白结合型紫杉醇在不可切除LA或R/M ACCHN患者中的疗效和安全性。同样值得关注的是，本研究中符合放疗条件的患者接受诱导化疗后序贯同步放化疗（cCRT），鉴于该序贯治疗策略在改善头颈部肿瘤局部控制和降低远处转移方面的获益。
2021年5月27日至2024年11月13日期间，31例患者入组、接受至少一剂研究治疗并具有安全性记录，构成全分析集（full analysis set, FAS）和安全性人群。31例患者完成了3个周期的脂质体多柔比星联合白蛋白结合型紫杉醇方案，1例因自愿退出而终止治疗；30例患者接受了后续治疗评估。根据放疗适宜性，17例不符合cCRT条件而继续单独化疗，其中14例完成6周期治疗；13例符合cCRT条件并接受cCRT（螺旋断层放疗[n=11]或调强放疗[n=2]）。截至数据截止（2025年6月25日），白蛋白结合型紫杉醇和脂质体多柔比星的中位治疗持续时间分别为5.0个月（范围2.5–7.1）和3.6个月（范围2.2–6.1）。计划大体肿瘤体积（planning gross tumor volume, pGTV）的中位剂量为70 Gy。FAS人群中位年龄50岁（范围21–70岁），13例（41.9%）为男性。ACC原发部位常见于颞骨（17/31, 54.8%）和鼻腔及鼻窦（6/31, 19.4%）。28例（90.3%）有可用的组织学亚型数据，包括混合型（14/31, 45.2%）、筛状型（9/31, 29.0%）、管状型（3/31, 9.7%）和实体型（2/31, 6.5%）。2例为3级ACC（实体成分≥30%）。15例（48.4%）有转移，肺转移最为常见（11/31, 35.5%）。4例（12.9%）被认为不符合cCRT条件的患者存在脑膜受累。大多数患者（24/31, 77.4%）入组前接受过ACCHN治疗，其中8例（25.8%）既往接受过血管内皮生长因子/血管内皮生长因子受体（VEGF/VEGFR）抑制剂或程序性死亡-1（PD-1）抑制剂治疗。接受cCRT的患者亚组大多接受过0–1线既往治疗，而接受6周期化疗的患者通常经过更充分的前期治疗，大多数接受过至少2线既往治疗。
31例患者中，15例（48.4%）达完全缓解，13例（41.9%）达部分缓解，客观缓解率为90.3%（95% CI, 74.2%–98.0%），达到预设的主要终点。其中71.0%（22/31）的患者靶病灶缩小≥60%。此外，1例（3.2%）最佳疗效为疾病稳定（stable disease, SD），疾病控制率（disease control rate, DCR）为93.5%（29/31; 95% CI, 78.6%–99.2%）。28例缓解者中，中位缓解持续时间为18.5（95% CI, 0–45.8）个月。完成3周期治疗的31例患者中，58.1%（18/31）获得客观缓解；完成全部研究治疗的27例患者中，92.6%（25/27）获得客观缓解。此外，头颈部原发灶对治疗的反应优于远处转移灶。截至数据截止时中位随访15.7个月（范围3.0–49.0个月），观察到12例（38.7%）无进展生存事件。中位无进展生存期为25.7（95% CI, 6.5–44.8）个月，6个月、1年和2年无进展生存率分别为90.3%、77.1%和52.6%。8例死亡（19.5%）中，7例归因于疾病进展；1例归因于第四次化疗期间与治疗无关的出血，可能由既往放疗和两次放射性粒子植入导致原发肿瘤部位周围大血管损伤所致。中位总生存期未达到，估计6个月、1年和2年总生存率分别为96.8%、90.0%和66.7%。
探索性亚组分析显示，无既往放疗史与有既往放疗史的患者相比，客观缓解率（100.0% vs. 83.3%）、无进展生存期（NR vs. 12.8个月）和总生存期（NR vs. 21.2个月）数值上更高。实体型肿瘤患者与其他组织学亚型相比，客观缓解率（95.5% vs. 77.8%）和无进展生存期（NR vs. 10.4个月）呈相似趋势，但生存结局数值上更差（无进展生存期7.7 vs. 21.1–NR个月；总生存期8.6 vs. 33.3–NR个月）。同时存在局部区域和转移性疾病的患者亚组中位无进展生存期和总生存期分别为12.8个月和21.2个月，而仅局部区域疾病患者的两项终点均未达到。4例存在脑膜受累且不符合cCRT条件的患者客观缓解率（25.0% vs. 100.0%）、无进展生存期（2.5 vs. 31.9个月）和总生存期（8.6个月 vs. NR）均不佳。
13例接受化疗后cCRT的患者，最佳客观缓解率为100.0%（95% CI, 75.3%–100.0%），10例（76.9%）达完全缓解，3例（23.1%）达部分缓解。中位无进展生存期和总生存期均未达到，1年和2年的两者均为100.0%。18例未接受cCRT的患者，客观缓解率、中位无进展生存期和中位总生存期分别为83.3%、12.8个月和21.2个月。估计1年无进展生存率为61.7%，2年为16.5%；1年和2年总生存率估计分别为82.5%和38.9%。这些亚组分析为探索性，因样本量小且基线特征差异可能存在混杂因素，需谨慎解读。
疗效评估中有趣的观察包括：部分患者初始化疗3周期后肿瘤大小缩小不明显，评估为疾病稳定，但肿瘤密度显著降低；1例在cCRT结束时评估为部分缓解伴肿瘤密度明显降低的患者，随访期间转为完全缓解并维持25个月直至数据截止，可能提示纳入密度参数评估ACC疗效的重要性（如Choi标准）。此外，多线治疗后的患者接受6周期化疗后，原发肿瘤常显著缩小并达完全缓解；但1例重度治疗史患者虽部分肿瘤病灶反应良好，终因脑膜受累增加和新发颅内病灶而评为疾病进展。
安全性方面，31例安全性人群中，29例（93.5%）发生至少1次任何级别治疗相关不良事件，8例（25.8%）为3级。3级治疗相关不良事件包括手足综合征（4/31, 12.9%）、口腔黏膜炎（3/31, 9.7%）和白细胞减少（1/31, 3.2%）。未发生4级及以上治疗相关不良事件。1例需减量中断，16例需减量。无患者因治疗相关不良事件停药或死亡。2例在治疗后约2年和3年发生迟发性脑放射性损伤：1例34岁女性发生1级毒性，接受两个疗程贝伐珠单抗（7.5 mg/kg，每21天）后临床和影像学恢复；另1例56岁女性发生2级毒性，三疗程贝伐珠单抗后磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）结果正常化，但轻度记忆障碍持续存在。
讨论部分指出，这是首个在ACCHN中评估纳米化疗药物的前瞻性研究。客观缓解率90.3%，超过预设主要终点，代表了迄今不可切除LA或R/M ACCHN所有系统治疗研究中最高报道的治疗反应之一。伴随肿瘤缩小减少对周围器官或组织的压迫，几乎所有患者在初始化疗1–2个周期后疼痛和转移症状（如呼吸困难、腹胀）均获缓解或消失，潜在代表了纳米化疗药物的可行性及其对患者生活质量的改善。深度（完全缓解率48.4%）且持久（缓解持续时间18.5个月）的缓解促成了有前景的无进展生存期（25.7个月）和总生存期（中位未达到；1年率90.0%）。大多数亚组似乎均能从该方案中获益，客观缓解率与全人群相当。4例存在脑膜受累且不符合cCRT条件、仅接受纳米化疗药物治疗的患者预后较差，可能由于血脑屏障或局部血供不足阻碍了纳米化疗药物有效递送至肿瘤部位。在有利安全性特征下，这些结果令人鼓舞，尤其考虑到25.8%的患者对多种治疗方式（即PD-1抑制剂、VEGFR抑制剂）难治，25.6%在不少于三线治疗后失败，48.4%发生转移性疾病。鉴于有效系统治疗的缺乏，该研究发现有望为临床意义的患者结局改善定义新的治疗范式。
历史上，ACC研究中的系统治疗通常采用持续给药方案，极少报道显著治疗反应，大多为疾病稳定。尽管跨研究比较存在局限，仅接受纳米化疗药物治疗患者的客观缓解率83.3%在数值上高于既往报道的传统化疗（如紫杉烷类和蒽环类）及ACC试验中最有前景的阿帕替尼（46.2%）。此外，这些仅接受纳米化疗药物治疗的患者在一般状况较差的情况下（所有患者均接受过至少2线既往治疗，包括VEGFR/PD-1抑制剂进展或难治者），仍显示出无进展生存期（12.8个月 vs. 6–19.7个月）和总生存期（21.2个月 vs. 16.6个月–未达到）的明显数值差异。这些观察需谨慎解读，但因肿瘤靶向特性的纳米化疗药物策略可实现肿瘤部位高浓度药物蓄积、提高治疗指数，此处报告的优越性支持了本研究的前提。鉴于肿瘤靶向纳米化疗药物与抗体药物偶联物（antibody–drug conjugates, ADCs）概念相似，该令人瞩目的结果可能为针对明确肿瘤靶点的ADCs治疗ACC的可行性提供参考。同时，将脂质体多柔比星和白蛋白结合型紫杉醇的给药方案从传统模式（通常为每周期第1天给药）调整为第1天和第8天的密集给药，可能是疗效令人鼓舞的原因，符合Norton-Simon假说——增加给药频率可实现化疗的持续暴露，促进对惰性癌细胞的清除。
本研究值得注意的方面在于ACCHN中应用的探索性序贯治疗策略：符合放疗条件的患者在3周期诱导纳米化疗药物后接受cCRT。该亚组中观察到令人鼓舞的肿瘤缩小（客观缓解率100.0%）和良好生存结局（2年无进展生存率/总生存率100.0%），且通过螺旋断层放疗或调强放疗即可实现，无需质子或重离子放疗。然而，这些发现需谨慎解读：接受cCRT的患者通常较仅接受纳米化疗药物治疗者既往治疗线数更少（0–1线 vs. ≥2线），存在选择偏倚和基线差异，可能影响对缓解和生存结局的解读。尽管如此，每例患者亚组均需优化、个体化的方案，纳米化疗药物后序贯cCRT的序贯策略值得在更大的前瞻性研究中进一步验证。预期观察到原发灶客观缓解更好、远处转移灶更多疾病稳定的现象，可能由治疗选择压力下的肿瘤动力学解释：原发肿瘤缩小的同时，治疗压力筛选出的耐药细胞可能在播散、转移、定植及与微环境相互作用后构成部分转移病灶，导致原发灶与转移灶之间的异质性和治疗敏感性差异。但不能排除后续缓解可能，因为靶病灶肿瘤密度发生实质性变化，数例代表性病例支持这一点——1例3周期初始化疗后疾病稳定的患者后续达完全缓解，另1例cCRT结束时部分缓解伴肿瘤密度明显降低的患者转为完全缓解。此类观察可能反映ACC独特的病理特征： microscopic pseudocystic spaces广泛存在、肿瘤坏死、变性和囊性改变导致质硬、无包块的肿块，治疗后残留的黏液、纤维组织或坏死可能导致基于大小的RECIST标准低估疗效。因此，纳入肿瘤密度的RECIST标准（如Choi标准）可能有利于ACC治疗的疗效评估。
本研究识别的毒性特征与各单独治疗成分的已知谱一致，未出现意外或新的安全性信号。3级治疗相关不良事件发生率低，通过剂量调整或支持治疗即可管理。未发生4级及以上事件或治疗相关死亡。这些有利的安全性特征可能与纳米化疗药物的肿瘤靶向性相关。
Ⅱ期ACC试验的局限性包括样本量小、单臂设计和队列异质性，可能因潜在选择偏倚的引入而影响疗效解读。然而，鉴于罕见肿瘤大规模患者招募的挑战，此类研究设计在罕见肿瘤中被认为是合理的设置。其次，需要延长随访以评估长期获益和迟发性毒性。此外，尽管肿瘤缓解由研究者严格按照RECIST标准评估，但缺乏独立中央审查可能导致客观缓解率高估。组织病理学实体成分评估受活检样本使用所限，可能无法完全反映整体肿瘤结构。另外，尚需进一步研究转化生物标志物以指导患者选择。最后，本研究未收集生活质量数据。
研究结论部分指出，该Ⅱ期研究为不可切除LA或R/M ACCHN的管理提供了有价值的概念验证，显示出令人鼓舞的疗效和可控的安全性特征。对于重度治疗史患者，持续的脂质体多柔比星联合白蛋白结合型紫杉醇纳米化疗药物治疗，或对于符合放疗条件者序贯cCRT，可能代表改善临床结局的潜在途径。然而，这些初步发现需在更大规模、设计良好的研究中进一步验证，以明确该方案能否在临床试验之外常规推荐。
