综述：非小细胞肺癌术中结节定位：现有与新兴技术

《Cancers》：Intraoperative Nodule Localization in Non-Small-Cell Lung Cancer: Existing and Emerging Techniques

　　

随着胸外科医师更频繁地处理更小的肺部病灶并实施保留肺实质的切除术，其目标是在不切除过多健康肺组织的前提下，获得足量标本及充分切缘。尽管围手术期肺结节定位已开展数十年，但用于识别靶病灶及隐匿病灶的现有与新兴技术，较以往已得到更广泛应用。本综述详细阐述了其使用增加的逻辑基础，将相关技术归类为术前与术中两大类别，并界定可用的具体技术方式。在适用情况下，综述还回顾了比较不同技术的已发表数据，并详述其有效性与安全性。于术前领域，文章介绍了标准计算机断层扫描（CT）引导定位、虚拟辅助肺标测（VAL-MAP）、电磁导航支气管镜（ENB）、机器人辅助支气管镜，以及新型指示标记物（fiducial markers）。于术中领域，文章介绍了经典定位技术、术中锥形束CT（CBCT）的新型应用，以及荧光引导手术与术中分子成像（IMI）。最后，综述讨论了术中分子成像的新兴策略，包括处于早期临床试验阶段的成像药物报告，以及对有前景的临床前模型的简要评述。针对每一种提及的方法，文章均分析其潜在获益与风险，并评估支持或反对特定技术应用的证据。

Introduction

文章首先指出，肺癌仍是美国癌症死亡的首位原因，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占全部肺癌病例的87%。早期NSCLC的治疗基石仍为外科切除。随着低剂量计算机断层扫描（LDCT）筛查的普及，早期病例比例持续上升；与此同时，围绕外周型NSCLC≤2 cm实施亚肺叶切除的Ⅲ期临床试验结果提示，经过严格筛选的患者可接受有限切除。因此，胸外科正在更多面对更小结节以及更具技术挑战性的保留肺实质手术。另一方面，微创和机器人辅助切除的普及削弱了术中直接触诊这一传统而可靠的定位方式，使靶病灶定位成为当前肺癌外科中的关键环节。文章强调，定位不仅关系到切除范围、淋巴结清扫与R0切除切缘评估，也有助于识别同步病灶，尤其在肺转移瘤切除中更具价值。基于此，作者将肺结节定位方法按与手术关系分为术前技术和术中技术，并指出目前尚无统一证据证明某一技术绝对优越，具体选择高度依赖外科医师经验和机构资源。

Preoperative Techniques

本节强调，无论采用何种定位方案，均应始于系统的术前评估。结节大小、数量、成分及解剖位置会共同决定手术规划。对于难以触及的病灶、需要精确切缘设计的复杂肺段切除，或距胸膜表面超过2 cm的病灶，术前辅助定位往往具有重要价值。

“Classical” Computed Tomography (CT)-Guided Preoperative Localization

经典术前定位的代表是CT引导下经皮针或金属丝定位。该方法通过术前经胸将金属丝置入靶病灶，为术者提供直接视觉标志。回顾性数据提示其定位成功率可达约97%，但局限性也较突出，包括对人员与流程配合要求高、成本增加、患者适应证受限，以及气胸、出血、空气栓塞等虽发生率较低但临床上不可忽视的并发症。除金属丝外，也可术前注射亚甲蓝、吲哚菁绿（ICG）、钡剂、碘化油或放射性核素等标记物，分别依赖术中直视、荧光、透视或放射性探测进行识别。作者指出，此类方法仍面临标记物弥散、炎症反应、病理组织学形态干扰等问题，因此虽可在部分机构继续发挥作用，但整体存在明显局限。

Virtual-Assisted Lung Mapping (VAL-MAP)

虚拟辅助肺标测（VAL-MAP）是一种综合性术前方案，整合术前影像、支气管镜下注染、染后重复CT及三维重建，并在短时间间隔内完成手术。与其他术前标记方式相比，VAL-MAP的气胸发生率更低，可完成多个标记点布设，并有助于识别肺段细微解剖，特别适合扩大型或复杂亚肺叶切除。早期方案主要采用靛胭脂，但存在术后CT重建及术中识别困难。近十年来，ICG-VAL-MAP显著提升了检出率；而VAL-MAP 2.0及双染料策略（VAL-MAP DS）也报告了较高成功率。尽管如此，作者认为VAL-MAP仍属于资源密集型、机构依赖型技术，其推广性、学习曲线及跨中心适用性仍缺乏充分证据。

Electromagnetic Navigation Bronchoscopy (ENB), Robotic-Assisted Bronchoscopy

传统CT引导定位和VAL-MAP在深部或中央型结节中的可及性受限，且对切缘边界界定能力有限。电磁导航支气管镜（ENB）通过结合术前CT导航与支气管镜下ICG注射，可在肿瘤部位或其周围进行更精确标记。单中心前瞻性研究显示其标记诊断收益较高，但大型多中心NAVIGATE队列中，对于直径<20 mm病灶，间隔切除后的诊断收益仅为62%，提示不同机构和技术条件之间存在显著异质性。形状感知机器人辅助支气管镜（ssRAB）通过导航显示与导管稳定机制，旨在改善术者间差异。部分单中心回顾性研究显示其切除后诊断收益优于ENB，但随机试验RELIANT并未发现两者存在显著差异。作者据此指出，ENB与RAB适用于相似的临床场景，但实际效果深受术者熟练度及机构经验影响。

Novel Fiducial Markers

作者进一步讨论了新型指示标记物（fiducial markers）。既往VAL-MAP、ENB或ssRAB多依赖染料注射或需二次影像识别的标记，若术前定位操作者与术者并非同一人，可能增加判断不确定性与流程复杂度。为改进深部病灶定位，京都大学团队开发了射频识别（RFID）标记系统。该标记在CBCT引导下植入后，可通过探针发出声音提示，具有探测深度超过2 cm等优势。回顾性比较显示，与ICG-VAL-MAP相比，该系统更可能一次性完成成功楔形切除，且减少术中触诊需求。另一种方案是将ICG与栓塞弹簧圈结合，经胸预置ICG浸润弹簧圈，以延长染料有效时程并减少外漏；如ICG信号过深，术中透视还可作为补救手段。然而，多中心病例系列仍报告一定比例无症状气胸，提示这些新技术尚需进一步证据支持。

Intraoperative Techniques

作者指出，尽管术前定位有助于手术设计与靶病灶标记，但其依赖协作团队、资源投入较大，且可能发生并发症、定位失败或遗漏同步病灶。相比之下，术中影像技术有望整合资源并降低围手术期风险。超声、透视及术中CBCT可用于识别术前放置的标记，而术中分子成像（IMI）则适用于胸膜表面2 cm以内已知或隐匿病灶的识别。

“Classical” Intraoperative Imaging

经典术中影像包括透视及术中超声（IUS）。透视主要用于识别术前置入的金属丝或不透X线标记物。术中超声则具有实时、无创、无电离辐射且成本较低等优点，在理想条件下可识别很小的孤立性肺结节，并对磨玻璃影（GGO）具有较高敏感性。然而，空气会显著削弱声波传播，因此该技术依赖完全肺萎陷，在肺气肿患者中效果受限；在机器人手术中，还可能因需专用超声附件而削弱成本优势。

Intraoperative Cone-Beam CT (CBCT)

术中锥形束CT（CBCT）是近年来发展的重要模式，可在手术过程中获得低剂量、局部聚焦的CT图像，并生成实时三维重建。相较传统术前CT仅用于金属丝或染料放置，CBCT使术中或术内即时成像成为可能。既往其受限于设备庞大和手术室空间拥挤，但便携式C形臂CBCT的出现，使亚厘米级结节术中定位已有早期成功报道。作者认为，CBCT代表了既有影像技术在术中的新拓展，但其具体适应场景及物流挑战仍需进一步厘清。

Fluorescence-Guided Surgery and Intraoperative Molecular Imaging (IMI)

本节是全文重点。术中分子成像（IMI）通过术前注射荧光或放射性示踪剂，在术中实时显示肿瘤边界、淋巴结及肿瘤与正常组织差异，从而提高切除精确性。吲哚菁绿（ICG）是近红外（NIR）造影剂的代表。其在“第二窗口”技术（TumorGlow）中可因肿瘤相关毛细血管通透性异常和增强通透与滞留效应（EPR）而聚集于肿瘤组织。早期Ⅰ期临床研究显示，不同剂量ICG对NSCLC和非NSCLC病灶的荧光表现不同，高剂量下两者均可显影。然而，其他研究同时提示其假阳性率约为12%，原因与炎症或非特异性实质通透性增加有关；此外，这也会削弱切缘判读准确性。近年，吸入式ICG的研究显示更高的肿瘤/背景比（TBR），提示给药方式优化可能改善成像效果。

相较ICG，靶向型小分子荧光探针具有更强肿瘤特异性。叶酸受体α（FRα）在肺腺癌中高表达，因此基于该靶点开发的pafolacianine成为重要代表。Ⅰ期与Ⅱ期研究显示，该探针可实现较高比例的原位显影、病灶定位、同步癌灶识别以及阳性切缘提示，尤其在亚厘米病灶、GGO及复杂亚肺叶切除中表现突出。Ⅲ期ELUCIDATE试验进一步表明，联合pafolacianine的IMI可带来临床显著事件（CSE），包括常规方法未能定位的病灶检出、同步病灶发现及近切缘荧光提示。然而，术后分析也显示，仅由IMI发现的额外病灶中相当比例为良性，提示附加切除可能带来过度治疗风险，因此术者需个体化权衡获益与代价。

IMI in Metastasectomy

IMI还被用于肺转移瘤切除。作者指出，针对结直肠癌、乳腺癌、肾癌、黑色素瘤及肉瘤等来源的肺转移灶，切除应用日益增加，而术后肺内复发可显著影响总体治疗进程。前瞻性临床研究显示，在肉瘤患者中，第二窗口ICG引导的IMI可在相当比例患者中发现额外病灶，并可能延长无进展生存期。其他研究亦证实该技术在肝细胞癌及结直肠癌肺转移中的可行性。总体来看，IMI在转移瘤场景中对发现隐匿病灶具有潜力，但其对长期肿瘤学结局的影响尚待更强证据支持。

Limitations of IMI with ICG and Pafolacianine

作者总结指出，ICG与pafolacianine均不会明显打乱常规围手术期流程，但它们依赖特定NIR成像设备，且不同探针所需激发/发射波长不同。两者都存在假阳性与假阴性问题：前者多与炎症相关，后者则主要受病灶大小和距胸膜深度限制。一般认为，两者对约5 mm以下病灶或距胸膜超过约2 cm病灶的识别能力受限。回归分析显示，吸烟包年数增加及距胸膜更深均会降低pafolacianine定位成功率。作者强调，目前辅助IMI对长期肿瘤学获益的证据仍不足，既往研究多来自高经验中心，仍应谨慎解读。

Emerging Localization Approaches for NSCLC

在新兴定位策略方面，文章首先介绍了组织蛋白酶靶向探针VGT-309。该探针可在ICG通道成像，具备设备兼容性优势；同时，其荧光强度可能与代谢及肿瘤生物学活性相关。Ⅱ期临床试验显示其安全有效，且真阳性率优于既往部分IMI数据。其次，pH激活探针pegsitacianine（ONM-100）基于肿瘤酸性微环境设计，但Ⅱ期多中心试验中对已知病灶标记不稳定，且耐受性欠佳。再次，EGFR靶向抗体偶联荧光染料如panitumumab-IRDye800CW和nimotuzumab-IRDye800CW正在Ⅰ/Ⅱ期研究中，这类策略理论上特异性更强，但受限于EGFR表达谱。最后，作者概述了多个临床前和离体模型方向，包括兼具MRI与IMI双模态功能的EGFR靶向纳米颗粒、成纤维细胞活化蛋白（FAP）相关探针，以及基于钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）的肺腺癌靶向光学探针，显示该领域正快速扩展。

Limitations

在综述局限性方面，作者说明本文属于描述性综述而非系统评价，存在选择偏倚风险；纳入证据多来自样本量较小、技术水平较高中心的前瞻性研究，因此外推性有限。在定位技术本身层面，作者强调目前没有任何单一技术可被视为绝对优选。不同方法在临床获益、成本、资源、流程复杂度、协作需求及术者训练背景等方面各有权衡，是否采用以及何时采用，最终仍取决于具体病例与机构条件。

Conclusions and Perspective

结论部分认为，肺癌外科正朝向更高比例的小病灶、有限切除方向发展，因此高精度定位对于合理界定切除范围至关重要。若术前判断病灶难以通过触诊或白光直接识别，即应考虑辅助定位。根据机构能力与术者训练，可选择VAL-MAP、ENB、RAB、指示标记物、术中超声、透视或术中分子成像等不同策略。作者认为，术中分子成像有望优化患者管理与术者工作流程，且在多灶病变和转移性疾病中显示出独特价值，但其局限性和潜在代价同样必须被谨慎评估。