《Toxics》：Implications of Endocrine-Disrupting Chemicals for Human Health and Effective Methods for Prevention and Reduction
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内分泌干扰化学物质（EDocrine-Disrupting Chemicals, EDCs)是一类异质性的外源性化合物，能够干扰激素稳态(hormonal homeostasis)及内分泌调控的生理过程。EDCs广泛存在于食物、水、空气、消费品及工业材料中，其
内分泌干扰化学物质（EDocrine-Disrupting Chemicals, EDCs)是一类异质性的外源性化合物，能够干扰激素稳态(hormonal homeostasis)及内分泌调控的生理过程。EDCs广泛存在于食物、水、空气、消费品及工业材料中，其对慢性 disease 负担的贡献日益引发关注。本综述综合了主要EDCs类别（包括双酚A(bisphenol A, BPA)及邻苯二甲酸酯(phthalates)、二噁英(dioxins)及多氯联苯(polychlorinated biphenyls, PCBs)、全氟及多氟烷基物质(per- and polyfluoroalkyl substances, PFAS)、农药(pesticides)以及溴化阻燃剂(brominated flame retardants, BFRs)）的暴露特征、分子机制、健康效应及防控策略的现有证据。研究表明，EDCs可能通过受体介导的信号转导(receptor-mediated signaling)、改变激素合成与代谢、氧化应激(oxidative stress)、线粒体功能障碍(mitochondrial dysfunction)、免疫调节(immune modulation)及表观遗传(epigenetic)机制发挥作用，其效应可能因剂量、时机、性别、年龄及发育易感性而异。已报道的健康结局包括代谢及心血管疾病、生殖功能障碍、激素依赖性癌症、甲状腺功能紊乱、免疫调节异常及不良发育效应。尽管完全避免并不现实，但通过协调的个人、临床、环境及监管干预措施，可实现暴露削减及风险缓解。采取全生命周期(life-course)方法对于限制内分泌干扰相关的健康负担至关重要。
引言部分系统阐述了内分泌干扰化学物质(EDCs)的基本概念及其公共健康意义。EDCs被定义为能够干扰内分泌系统正常功能的外源性物质，包括天然及合成化合物两大类。天然EDCs涵盖植物雌激素(phytoestrogens)、真菌雌激素(mycoestrogens)以及铅、汞、镉等天然有毒元素；合成EDCs则包括塑料及食品包装材料、农药和除草剂、阻燃剂、工业化学品及其副产物、以及个人护理产品中的常见成分。美国环境保护署(U.S. Environmental Protection Agency)将EDCs正式描述为可能干扰参与稳态、生殖、发育和行为调节的内源性激素合成、分泌、运输、结合、作用或消除的外源性物质。美国内分泌学会(The Endocrine Society)进一步扩展了这一概念，将内分泌干扰物定义为能够干扰激素作用任何方面的外源性化学物质或化学混合物。EDCs可通过进食、吸入、皮肤吸收、职业接触及母胎转运等多种途径进入人体，广泛存在于塑料水瓶、食品包装、金属食品罐、洗涤剂、玩具、化妆品、农药、阻燃剂、纺织品、家具及电子设备等日常用品中。特别值得关注的是，产前、婴儿期及儿童期的暴露因内分泌信号在器官发生、神经发育、生长、代谢及生殖成熟中的核心作用而尤为重要。从监管角度看，EDCs的管理仍具挑战性，因为这些化学物质的持久性、生物蓄积性、暴露模式、剂量-反应行为及作用机制差异显著。持久性有机污染物(persistent organic pollutants, POPs)包括多种有机氯农药、多氯联苯、二噁英及呋喃等，虽已在《斯德哥尔摩公约》(Stockholm Convention)等国际框架下受到限制或禁止，但由于其半衰期长、亲脂性强、可在脂肪组织中生物蓄积并进行长距离环境迁移，许多持久性污染物仍可在环境介质及人体生物样本中检出。相比之下，双酚A及多种邻苯二甲酸酯等非持久性EDCs虽可快速代谢并排泄，但通过食品包装、塑料、化妆品及家用产品的持续日常暴露仍维持着公共健康关切。此外，结构相关的替代品（包括替代双酚类化合物）可能呈现相似的毒理学特征，强调了替代前仔细评估的必要性。微塑料(microplastics)代表了另一日益相关的暴露途径，但其内分泌干扰作用需要精确解读。微塑料的内分泌干扰潜力不仅可能源于聚合物颗粒本身，还源于制造过程中掺入的塑料添加剂，如双酚类、邻苯二甲酸酯、阻燃剂、稳定剂及增塑剂。此外，微塑料可吸附并转运环境污染物，包括持久性有机污染物、农药、多环芳烃及金属。因此，微塑料应被视为内分泌活性物质潜在的来源和载体，而非独立于其化学组成而被统一归类为内分泌干扰物。从监管和公共健康角度看，EDCs管理不能仅依赖个人暴露规避。尽管个人措施可减少与特定消费品的接触，但EDCs暴露往往是多来源、多因素且超出个人控制的，因此有效防控还需要人群层面的策略。
材料与方法部分描述了本综述采用的结构化叙述性文献回顾方法。研究利用PubMed/MEDLINE和Web of Science数据库，检索了涵盖2010年1月至2025年12月间发表的同行评审证据及权威科学报告，以及提供基础性定义、监管背景或历史相关证据的较早期里程碑式研究或政策文件。纳入标准包括：针对EDCs暴露或效应的原始实验、流行病学、生物监测、职业、横断面、队列或机制研究；系统综述、Meta分析、叙述性综述、共识声明及权威科学或监管报告；涉及主要EDCs类别或代表性化合物、暴露途径、分子或不良结局机制、人类健康效应、防控策略或监管/公共卫生管理的研究；以及英文发表的文章。最终从412条初始记录中筛选出232篇文献纳入最终叙述性综合分析。
结果部分首先分析了EDCs暴露的主要特征。年龄是EDCs生物学影响的关键决定因素，胎儿和发育中的儿童因快速发育过程及相对更大的暴露量（源于年龄特异的行为、解剖特征和生理特点）而比成人更易感。潜伏期(latency time)是EDCs暴露的关键因素，不良健康效应可能在初始暴露后数年才显现，在某些情况下可跨代传递。低剂量效应的解读仍存在争议，部分研究提示EDCs可能在极低暴露水平产生生物学相关效应，尤其因为内分泌系统对小幅度激素扰动的敏感性以及某些化合物可能呈现非单调剂量-反应关系(non-monotonic dose-response relationships)。暴露途径主要包括经口摄入、吸入及皮肤吸收，但暴露途径本身不足以定义毒理学或内分泌干扰风险，其生物学相关性取决于剂量、靶组织浓度、暴露频率和持续时间、毒代动力学、生物利用度、持久性、代谢、途径特异性吸收以及暴露发生时的发育窗口期。
分子机制方面，EDCs的作用机制多样，不同化合物在内分泌途径的多个环节产生干扰。关键机制类别包括受体介导的信号转转、基因调控、酶学干扰及表观遗传修饰（包括跨代表观遗传效应）。例如，BPA因其与雌激素受体的相互作用而被广泛研究为环境雌激素(xenoestrogen)。EDCs可通过多种机制调节基因组和非基因组雌激素受体活性：直接结合雌激素受体的配体结合口袋；通过芳香烃受体(aryl hydrocarbon receptor, AhR)等转录因子间接调节；以及改变正常雌激素合成和代谢所必需的代谢酶。非基因组信号通路包括第二信使或激酶的快速激活。此外，EDCs还可干扰类固醇生成(steroidogenesis)相关酶，并参与具有跨代后果的表观遗传机制。早期暴露于塑料源EDCs（如BPA、邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯(bis(2-ethylhexyl) phthalate, DEHP)及邻苯二甲酸二丁酯(dibutyl phthalate, DBP)）与晚年多种不良健康结局相关，包括糖尿病、肥胖、癌症、生殖障碍及表观遗传跨代肥胖、生殖疾病和精子表观突变。
人类健康风险方面，EDCs与广泛的健康结局相关，但需指出这些关联不应被统一解读为因果证据，因为证据强度因化合物、暴露水平、生物机制、研究设计、人群和结局而异。代谢效应是EDCs最频繁报道的结局之一，尤其涉及双酚类、邻苯二甲酸酯、POPs、PCBs、有机氯农药、PFAS及特定重金属。肥胖受多种因素影响，包括暴露于致肥胖EDCs(obesogenic EDCs)，如双酚类、邻苯二甲酸酯、多氯联苯、对羟基苯甲酸酯(parabens)、氟化化学品及农药，这些化合物可能通过改变脂肪细胞分化、过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)激活、线粒体功能障碍、氧化应激、扰乱食欲和饱腹感信号、肠道微生物群改变及产热脂肪组织功能受损促进肥胖。2型糖尿病最常涉及的EDCs类别包括PCBs、二噁英、有机氯农药、BPA、邻苯二甲酸酯、PFAS、镉和砷，这些化合物可能通过胰岛素抵抗、改变胰岛素分泌、胰岛β细胞毒性、氧化应激和线粒体功能障碍损害葡萄糖代谢。非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)与环境EDC暴露密切相关。心血管疾病结局最常与金属、POPs、BPA、邻苯二甲酸酯及特定农药相关代谢物关联，报告的结局包括心血管死亡率、内皮功能障碍、动脉粥样硬化及改变的心脏代谢风险谱。
生殖功能障碍和不孕症呈现明显的性别特异性模式。在男性中，EDCs可损害精子活力、浓度、总量和形态，并增加精子DNA损伤，主要涉及睾丸发育改变、类固醇生成受损、抗雄激素活性、雄激素受体调节及Leydig细胞功能障碍。在女性中，EDCs暴露可导致输卵管阻塞、多囊卵巢综合征等卵巢疾病、子宫功能障碍、卵母细胞生成受损、卵母细胞质量下降、局部炎症及更广泛的内分泌紊乱等，还包括子宫内膜异位症、卵巢早衰、月经不规律、初潮改变及不孕症。激素依赖性癌症主要与BPA、邻苯二甲酸酯、二噁英、PCBs、有机氯农药及特定雌激素性或抗雌激素性化合物相关，可能通过受体介导的信号转导、代谢重编程、脂肪组织炎症和表观遗传变化促进癌变。免疫系统和甲状腺激素功能障碍方面，EDCs可能干扰甲状腺激素合成、运输、代谢、受体信号及下丘脑-垂体-甲状腺(hypothalamic-pituitary-thyroid)轴调节，孕妇、胎儿和婴儿尤其易感。此外，EDCs还可影响免疫调节，暴露与免疫功能改变及通过免疫抑制机制增加感染易感性相关。
减少暴露及暴露后效应的策略是本综述的重要组成部分。虽然EDCs无法完全避免或消除，但存在一系列减少暴露和缓解潜在健康效应的策略。研究人员提出的方法基于两项主要标准：预防暴露，以及预防失败后的暴露后效应缓解。这些干预必须针对产前、围产期、儿童期和成年期等不同发育阶段进行调整，并针对四类最有害的EDCs类别进行定制。对于BPA和邻苯二甲酸酯，预防措施包括避免在塑料容器中加热食物、使用玻璃或陶瓷替代品、优先选择新鲜或冷冻食品而非罐头产品、使用无香料、无邻苯二甲酸酯的个人护理产品、减少与热敏收据的接触等；缓解措施包括富含纤维和抗氧化剂的饮食以促进排泄和减少氧化应激，医疗提供者监测甲状腺和生殖激素水平等。对于二噁英和PCBs，预防策略优先考虑饮食调整和环境暴露控制，如限制高脂动物产品摄入、选择小型低营养级鱼类、母乳喂养、避免来自污染区域的鱼类或野味等；缓解措施包括渐进式体重管理（避免快速减脂导致储存毒素突然释放到血液）、富含纤维、十字花科蔬菜和全谷物的饮食、定期监测甲状腺功能等。对于PFAS和农药，预防策略包括获取清洁水源和未受污染的食物来源、使用认证的可去除PFAS的水过滤器、避免损坏或老化的不粘锅、选择有机农产品等；缓解措施包括转向有机土地管理实践、富含纤维和抗氧化剂及叶绿素蔬菜的饮食、定期监测甲状腺功能和脂质代谢等。对于溴化阻燃剂，预防策略侧重于家庭环境和消费品选择，包括频繁洗手、定期家庭清洁以减少灰尘积累、选择无添加阻燃剂的家具和床垫、使用天然材料等；缓解措施包括维持健康体重和均衡饮食、摄入硒、维生素E和多酚等营养素、定期体育锻炼、对婴幼儿进行发育监测、对成人进行定期医学筛查等。
讨论部分强调，有效的EDCs管理需要双轴方法：暴露前预防和暴露后缓解。这些策略应被视为连续且互补的组成部分，而非离散或顺序的阶段。在预防阶段，干预侧重于最小化与污染食物、空气、水和消费品的接触；鉴于这些化学物质的全球普遍存在和环境持久性，仅靠预防无法确保完全安全，因此后暴露策略——强调生理韧性、营养优化和临床监测——对于缓解EDCs的不良效应至关重要。这一整合框架承认生命周期中EDCs脆弱性的生物学变异性。重要的是，缓解策略还必须纳入暴露的心理社会维度，风险沟通和心理健康支持应成为任何干预计划的组成部分。从公共健康角度看，该框架强调了公平性的作用，许多预防和暴露后措施受社会经济地位影响，因此人群层面干预（包括监管政策、更安全产品补贴和社区层面修复计划）对于确保不同人群间公平保护免受EDCs危害至关重要。
局限性部分指出，本综述提供的是结构化叙述性综合和描述性证据映射，而非正式的定量Meta分析。由于纳入研究在EDCs类别、个体化合物、暴露生物标志物、生物基质、暴露时机和持续时间、研究人群、健康终点和结局定义方面差异显著，且许多研究评估化学混合物而非单一化合物，加之多种临床相关结局可能在长期潜伏期后或脆弱发育窗口期暴露后才出现，因此汇总定量分析在方法学上不适当。
结论部分指出，EDCs的全球存在在不久的将来不太可能消除，但通过整合暴露预防、基于风险的评估和全生命周期目标性暴露后监测的连贯框架，可降低潜在健康风险。重要的是，内分泌活性物质的存在并不意味着在所有现实生活暴露水平下都会产生不良健康效应，其生物学相关性取决于剂量、频率、持续时间、暴露途径、毒代动力学、内部浓度、暴露时机及目标人群的脆弱性。可持续的内分泌干扰防护应依赖平衡、基于证据的策略，整合毒理学阈值、发育脆弱性、个人行为、临床监测和公共卫生政策。
