综述：抑郁症的神经炎症机制：从生物标志物到抗炎治疗

《Brain Sciences》：Neuroinflammatory Mechanisms in Depression: From Biomarkers to Anti-Inflammatory Therapy

　　

重度抑郁症（major depressive disorder, MDD）是一种具有高患病率的复杂异质性精神障碍。神经炎症可能界定出具有不同发病机制、临床表型及治疗反应的生物学特异性患者亚组。本叙述性综述围绕三个关联问题整合现有证据：神经炎症过程如何参与抑郁症发生发展、生物标志物如何识别具有临床相关性的炎症表型，以及这些发现如何指导抗炎治疗策略制定。综述讨论的主要机制包括小胶质细胞激活与神经免疫信号传导、下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic–pituitary–adrenal, HPA）轴失调与糖皮质激素受体抵抗、犬尿氨酸通路改变，以及细胞因子驱动的神经发生与突触可塑性损伤。这些通路与应激反应、神经递质系统及神经元功能相互作用，其表达可随性别、年龄、激素状态、疾病阶段及治疗暴露情况产生差异，并通过扰乱神经递质系统与损害神经可塑性参与抑郁症状的发生。此外，本综述讨论了多种候选生物标志物，包括C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）、白细胞介素-1β（interleukin-1β, IL-1β）、白细胞介素-6（interleukin-6, IL-6）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）、脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）及转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1, TGF-β1），这些标志物可用于患者分层、治疗预测及靶点结合评估。抗炎药物的临床试验在未分层的MDD总体人群中显示出不一致且普遍有限的效果。通过整合机制证据与生物标志物指导的治疗启示，本综述旨在阐明神经炎症研究如何为抑郁症提供更精准的个体化治疗策略。

1. 1.
   Introduction
   重度抑郁症（MDD）是一类以持续情绪低落、快感缺失及认知与躯体功能紊乱为核心特征、严重损害日常功能的复杂异质性精神障碍，全球患病人数达数亿，是导致残疾的主要原因之一。流行病学数据显示其终身患病率较高，12个月内全球约4.7%的人群受抑郁发作影响，老年人群与慢性躯体疾病患者等脆弱群体风险尤为突出，除高患病率外，MDD还与显著的发病率及死亡率相关。尽管经过数十年研究，MDD的病理生理学机制仍未完全明确，当前诊断与治疗策略仍以症状为核心，大量患者无法实现临床缓解，凸显了对基于机制的生物标志物与新治疗靶点的需求。早期抑郁症生物学机制解释主要基于单胺假说，认为抑郁症状源于脑内单胺类神经递质传递不足，该框架奠定了抑郁症的神经化学基础并指导了现代抗抑郁疗法的开发，但累积证据表明单胺假说不足以完全解释MDD的发病机制，提示抑郁症涉及更复杂的生物学过程，免疫与炎症机制受到越来越多的关注。神经炎症不仅被视为损伤或感染的应答反应，也被认为是包括抑郁症在内的神经精神障碍发病的重要参与因素，其与情绪调节相关脑区（尤其是杏仁核与海马）的结构与功能改变相关。越来越多证据表明心理社会应激可触发神经炎症激活，与抑郁症状的发生发展密切相关，持续的神经炎症信号可促进类抑郁行为并推动MDD的病理生理进展。抑郁症具有高度异质性，患者分层需考虑影响免疫应答的生物学因素，包括性别、年龄、激素状态，这些因素均可导致炎症-抑郁关联的变异性。女性经历重度抑郁发作的终身风险约为男性的2倍，且在症状表现、治疗反应与免疫系统生物学特征上均存在性别差异。可靠生物标志物是识别炎症相关抑郁症患者的关键，生物标志物是可反映病理过程或治疗反应的 measurable 生物学指标。尽管生物标志物指导策略已广泛应用于肿瘤学等领域，但精神病学临床实践中仍缺乏生物学标志物，尽管已有证据表明精神障碍存在可测量的生物学改变。抑郁症患者外周炎症生物标志物水平升高，且炎症程度与特定症状严重程度相关。在抑郁症领域，生物标志物在阐明疾病机制、识别生物学特异性患者亚组、预测治疗反应方面具有巨大潜力，可推动靶向抗炎治疗策略的开发，该框架也可解释为何抗炎干预可在选定的炎症亚组中获益，但在广泛MDD人群中疗效不一致。本综述旨在探讨神经炎症在抑郁症病理生理学中的作用，通过探索神经炎症过程的细胞、分子与系统机制，特别是小胶质细胞激活、HPA轴失调、犬尿氨酸通路紊乱及细胞因子驱动的神经可塑性与神经发生损伤，阐明这些通路如何参与抑郁症状与疾病进展，同时强调抑郁与炎症的双向关系及其对神经递质系统的影响，总结神经炎症相关候选生物标志物在抑郁症中的应用，为未来靶向神经炎症通路的抑郁症治疗策略提供依据。
2. 2.
   Review Methodology
   本文为叙述性综述，文献检索优先选择PubMed、Web of Science、Scopus及Google Scholar中与抑郁症神经炎症、炎症生物标志物及抗炎治疗相关的临床研究、荟萃分析、转化研究与机制研究，检索词包括重度抑郁症、抑郁症、神经炎症、小胶质细胞、细胞因子、CRP、IL-6、TNF-α、IL-1β、BDNF、犬尿氨酸通路、HPA轴、难治性抑郁症、生物标志物、患者分层、抗炎治疗。文献检索主要覆盖截至2025年的研究，重点关注近十年的文献，根据与综述机制及转化主题的关联性筛选文献，排除与抑郁症、神经炎症、炎症生物标志物或抗炎治疗策略无直接关联或临床与机制相关性有限的研究。由于本综述旨在提供整合性叙述合成而非系统性证据排序，未进行正式质量评估与荟萃分析。
3. 3.
   Patient Stratification
   在讨论具体神经炎症机制前，需考虑MDD的生物学异质性。神经炎症改变可能界定出具有独特免疫谱、临床表型及治疗相关易感性的生物学富集亚组，因此患者分层为解读神经炎症相关MDD的机制发现提供了有用框架，也是将神经炎症研究发现转化为临床实用治疗策略的基础。现有证据表明抗炎治疗不太可能使所有MDD患者获益，但可能对以免疫激活升高为特征的生物学富集亚组更具价值。分层还需纳入塑造免疫反应活性的生物学变量，性别、年龄与激素状态可导致炎症-抑郁关系的异质性。性别应作为关键生物学变量纳入，遗传、激素与发育因素共同导致男女不同的免疫谱，这种差异可影响炎症反应、细胞修复，最终导致抑郁症状与疾病严重程度的性别特异性差异。女性通常表现出更强的先天与适应性免疫反应，可能更易出现炎症相关抑郁表型，而围产期、围绝经期等激素转变可能破坏神经免疫平衡，增加情绪失调易感性。衰老是另一重要分层因素，免疫衰老与炎性衰老与IL-6、TNF-α、CRP的持续低水平升高相关，可能增加晚发性抑郁症的易感性，衰老相关免疫改变还与老年人群的抑郁负担加重及对炎症性应激源的反应增强相关。单一外周生物标志物难以捕捉抑郁症相关神经炎症的全部复杂性，更精细的分层可能需要细胞免疫分型、区域神经炎症的神经影像学证据、血脑屏障功能障碍评估，以及整合免疫、代谢与遗传数据的多组学特征。该分层框架为解读下文讨论的主要神经炎症机制提供了基础，也有助于阐明抑郁症的炎症特征并支持基于生物标志物的临床试验设计。
4. 4.
   Neuroinflammatory Mechanisms in Depression
   4.1 Microglial Activation and Neuroimmune Signaling
   小胶质细胞是中枢神经系统的常驻免疫细胞，在维持脑免疫监视与稳态中发挥关键作用。小胶质细胞在炎症刺激、感染或组织损伤时转为激活表型，随后增殖并产生IL-1β、TNF-α、IL-6等促炎介质。越来越多的证据表明小胶质细胞激活与MDD的神经炎症密切相关，大量研究证实心境障碍中存在以小胶质细胞激活为特征的神经炎症，且该激活程度随疾病进展与治疗状态变化，抗抑郁治疗后小胶质激活趋于稳定，而未治疗的长病程患者比短病程患者表现出更高水平的小胶质激活。神经影像学与尸检研究的汇聚证据表明，MDD中的小胶质改变具有区域特异性和状态依赖性，而非单纯的数量增减。部分尸检研究显示MDD患者小胶质细胞密度与健康对照组无显著差异，但自杀死亡的抑郁症患者前扣带回皮层中激活小胶质与分支小胶质的比值升高，提示小胶质激活状态而非细胞密度本身与抑郁症相关神经炎症更相关。以转运蛋白（translocator protein, TSPO）为小胶质活性标志物的正电子发射断层扫描（positron emission tomography, PET）研究一致显示，在额叶皮层（prefrontal cortex, PFC）与前扣带回皮层（anterior cingulate cortex, ACC）等关键情绪相关脑区信号升高，尤其在急性抑郁发作期，且ACC的TSPO结合水平与抑郁症状严重程度相关，纵向成像进一步表明小胶质活性与病程及治疗暴露相关。小胶质细胞具有显著表型可塑性，可极化为不同功能状态：脂多糖或干扰素-γ诱导的促炎表型释放IL-1β、IL-6、TNF-α等炎症介质，放大神经炎症反应；IL-4或IL-13诱导的抗炎表型则发挥抗炎功能与组织修复作用。体内小胶质表型变化高度动态且依赖环境，不仅包括稳态功能丧失，还包括获得神经毒性或修复相关特性，这些特性随神经炎症的阶段与强度变化，因此简单的M1/M2二分法无法完全涵盖病理状态下的多样且重叠的小胶质状态，本综述中M1/M2术语仅作为简化描述框架，小胶质激活更应被理解为功能状态的连续谱而非两种固定互斥的表型。心理应激是小胶质激活的主要触发因素，慢性应激诱导小胶质向促炎表型偏移，通过招募外周免疫细胞与激活星形胶质细胞促进神经炎症，激活的小胶质产生的信号分子可修饰星形胶质细胞活性，增强中枢神经系统炎症信号，加剧神经炎症过程。炎症环境可抑制海马齿状回的神经发生并破坏突触可塑性，最终导致类抑郁行为。激活的小胶质除释放炎症介质外，还调控参与突触重构的突触修剪，神经炎症环境下的过度修剪可导致突触丢失与神经元连接受损，可能参与认知障碍与抑郁症状的发生，持续的神经炎症还可增强外周免疫系统与脑的信号传导，进一步放大炎症反应。P2X7-NLRP3炎症小体信号通路是介导小胶质神经炎症的关键分子机制，细胞外ATP激活嘌呤能P2X7受体诱导钾外流，促进小胶质中NLRP3炎症小体的激活，进而激活caspase-1，将pro-IL-1β与pro-IL-18剪切为其具有生物活性的成熟形式。IL-1β过量产生可破坏突触传递并触发兴奋性毒性神经元损伤，P2X7受体的遗传变异与抑郁症易感性升高相关，实验研究显示敲除P2X7受体可抑制脂多糖诱导的动物模型类抑郁行为，这些发现凸显了P2X7-NLRP3-IL-1β轴作为外周免疫激活与中枢神经炎症过程的关键联系。激活的小胶质还可通过其他机制影响神经传递，除释放炎症介质外，小胶质可产生谷氨酸并将犬尿氨酸代谢为喹啉酸——一种可增强谷氨酸能神经传递并参与兴奋性毒性的神经毒性代谢物，结合星形胶质细胞谷氨酸摄取受损，这些变化可进一步扰乱神经元信号并促进抑郁症状发生。性别差异也可能在先天免疫感知层面塑造神经炎症机制，性别相关模式识别受体的调控效应可能导致神经免疫系统激活，解释了抑郁症神经炎症的性别特异性差异。例如，Toll样受体4（toll-like receptor 4, TLR4）作为识别危险相关分子模式的模式识别受体，可触发外周先天免疫细胞与小胶质的促炎信号，实验证据表明TLR4的表达与活性受性激素调节，睾酮暴露可降低培养巨噬细胞的TLR4表达，而在中枢神经系统中，TLR4信号参与小胶质介导的炎症反应，提示性激素依赖的先天免疫信号调节可能部分导致炎症相关抑郁易感性的性别差异。

4.2 Hypothalamic–Pituitary–Adrenal (HPA) Axis Dysregulation

下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴调控应激反应，与MDD的发生密切相关。下丘脑室旁核释放的促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin-releasing hormone, CRH）诱导垂体分泌促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone, ACTH），进而刺激肾上腺皮质释放糖皮质激素。糖皮质激素几乎作用于所有器官系统，主要通过激活糖皮质激素受体（glucocorticoid receptors, GRs）发挥作用，产生抗炎与免疫抑制作用，同时调节海马神经元活动。生理条件下，糖皮质激素通过GR依赖的负反馈在下丘脑与垂体水平抑制自身合成，维持HPA轴稳态。相当一部分MDD患者存在HPA轴失调与失衡，其原因是HPA轴内GR介导的负反馈减弱，即糖皮质激素受体（GR）抵抗。GR抵抗使糖皮质激素无法发挥抗炎作用，导致促炎细胞因子释放增加，同时破坏糖皮质激素负反馈，引起HPA轴持续激活与糖皮质激素过量产生。多种炎症信号介质（包括NF-κB、p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen-activated protein kinase, p38 MAPK）、信号转导与转录激活因子5（signal transducer and activator of transcription 5, STAT5））与细胞因子诱导的GR功能抑制相关，例如促炎细胞因子可通过STAT5磷酸化阻止GR从细胞质向细胞核转位；IL-1α可通过p38 MAPK激活减少GR核转位并减弱地塞米松诱导的GR基因活性；TNF-α可通过p38与c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase, JNK）通路抑制GR功能，还可通过蛋白质-蛋白质相互作用破坏GR依赖的转录调控。抗炎调节可部分恢复受损的GR功能。同时，存在GR抵抗的免疫细胞因糖皮质激素的正常免疫抑制作用减弱而产生更多促炎细胞因子。此外，有报道称糖皮质激素可增强NLRP3表达，从而增敏炎症小体依赖的IL-1β、TNF-α、IL-6释放，并与TNF-α协同增加serpinA3等促炎基因的表达，这可能促进促炎环境形成，加重神经炎症信号，参与抑郁症病理生理学。因此二者存在双向相互作用。生物学性别可能进一步塑造抑郁症的HPA轴失调，研究显示男女对皮质醇的反应存在差异，差异方向与发育阶段、应激源类型相关。雌性激素可能通过作用于下丘脑、杏仁核等应激相关脑区的皮质类固醇受体，以及调节参与HPA轴控制的神经递质系统，影响HPA轴的调控机制；雌激素对糖皮质激素信号具有复杂的受体与区域特异性效应，而孕酮可能通过与皮质类固醇受体相互作用减弱HPA轴的负反馈。这些发现提示，MDD的HPA轴异常需结合所有患者的性别、发育阶段与激素状态进行解读。

4.3 Kynurenine Pathway Dysregulation

犬尿氨酸（kynurenine, Kyn）通路是色氨酸的主要代谢途径，被认为是连接神经炎症与抑郁症的关键机制。生理条件下，色氨酸代谢在血清素合成与经犬尿氨酸通路的降解之间保持平衡。但越来越多的证据表明炎症活动可破坏该平衡，改变色氨酸代谢，进而影响情绪调节、神经传递与神经元存活。炎症条件下，IL-1β、IL-6、TNF-α等促炎细胞因子可激活吲哚胺-2,3-双加氧酶（indoleamine-2,3-dioxygenase, IDO）与色氨酸-2,3-双加氧酶（tryptophan-2,3-dioxygenase, TDO），由于IDO与TDO催化该通路的初始步骤，其激活显著增加色氨酸向犬尿氨酸的转化，同时减少用于血清素合成的色氨酸可用性。犬尿氨酸水平升高导致可显著影响神经元功能的神经活性代谢物积累，犬尿氨酸可穿过血脑屏障，在中枢神经系统内经两大分支进一步代谢：星形胶质细胞主要将犬尿氨酸转化为神经保护代谢物犬尿酸（kynurenic acid, Kyna），而小胶质细胞与巨噬细胞优先将犬尿氨酸代谢为喹啉酸（quinolinic acid, QA）等神经毒性化合物。正常情况下，神经保护与神经毒性代谢物之间的平衡有助于维持神经元稳态；在抑郁症中，小胶质激活可使该代谢平衡向通路的神经毒性分支偏移，导致QA生成增加。QA是N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate, NMDA）受体的强效激动剂，可诱导过度的谷氨酸能信号、氧化应激与神经元功能障碍，这些病理过程可破坏参与情绪调节的神经环路，尤其是在海马与前额叶皮层等脑区。神经保护与神经毒性代谢物的失衡也与MDD中观察到的结构与功能脑改变相关，犬尿氨酸通路失调与海马神经发生减少及突触可塑性受损相关，这两者均常见于抑郁症。此外，犬尿氨酸代谢改变可能与抑郁症的其他生物学通路相互作用，包括小胶质激活与应激相关神经内分泌反应。抑郁症中犬尿氨酸代谢物的临床研究结果并不完全一致，尽管通常认为炎症激活驱动色氨酸代谢向犬尿氨酸通路及其神经毒性分支偏移，但实证结果因脑区、样本类型与临床状态而异。尸检研究报道MDD患者膝下与前胼胝体前扣带回皮层的微胶质喹啉酸表达升高，而在单相与双相抑郁症的特定海马亚区观察到喹啉酸降低；同样，荟萃分析证据表明抑郁症患者犬尿氨酸与犬尿酸总体水平降低，而未使用抗抑郁药的患者喹啉酸水平升高。这些矛盾的研究结果表明，色氨酸通路失调可能具有区域特异性与状态依赖性，而非简单的通路活性普遍升高，炎症状态、抗抑郁药暴露、疾病阶段、外周与中枢采样差异，以及星形胶质与小胶质代谢分支的相对活性，均可能影响通路向神经保护或神经毒性代谢物的偏移。临床与实验研究结果进一步支持犬尿氨酸通路在抑郁症中的作用，例如接受干扰素-α治疗的患者色氨酸水平降低、犬尿氨酸浓度升高、犬尿氨酸/色氨酸比值升高，可引发抑郁症状；动物模型中炎症刺激也被发现可增加犬尿氨酸通路活性并诱导类抑郁行为。这些发现凸显了犬尿氨酸通路作为免疫激活、神经递质失衡与抑郁症病理生理学之间的重要联系。

4.4 Cytokine-Driven Neuroplasticity and Neurogenesis Impairment

神经发生是指神经干细胞生成新生神经元的过程，包括干细胞增殖、神经元分化及新生神经元最终整合入现有神经环路的多步骤过程。在精神障碍中，MDD是与成年神经发生相关研究最深入的疾病。累积证据表明神经发生与神经炎症及促炎细胞因子活性密切相关，该关联具有生物学合理性，因为促炎细胞因子受体高度集中于认知相关脑区，尤其是海马。多项研究表明促炎细胞因子对成年海马神经发生产生不利影响，实验工作显示IL-6等促炎细胞因子与小胶质激活共同抑制海马神经发生，而中和IL-6可恢复受损的神经发生活性，支持IL-6在该过程中的核心作用；NF-κB介导的IL-6信号也与动物研究中的类抑郁行为及海马细胞增殖减少相关。TNF-α也与神经发生受损相关，但其效应似乎具有受体依赖性而非统一的有害作用：既往研究表明含有细胞内死亡结构域的TNFR1与海马神经发生抑制的相关性更强，而TNFR2可能发挥更具支持性或再生的作用，这种受体特异性区分表明抑郁症的细胞因子驱动神经可塑性改变不能简化为单一的、统一的有害炎症模型。IL-1β也与神经发生受损相关，尤其是在海马，其参与干扰素-γ诱导的神经发生抑制，抑制IL-1β已被证明可预防急性应激导致的神经发生减少及慢性应激的抗神经发生效应；值得注意的是，犬尿氨酸3-单加氧酶抑制剂被报道可逆转IL-1β诱导的神经发生损伤，提示IL-1β可能至少部分通过激活犬尿氨酸通路干扰海马神经发生。更广泛地看，抑郁症日益被认为是一种神经可塑性受损的疾病，而非单纯的神经发生减少。除神经元更新外，神经可塑性还包括突触发生、树突重塑与突触强度改变，这些过程对认知灵活性与情绪适应至关重要，这些过程的缺陷已在海马、前额叶皮层等关键情绪相关脑区被报道，且可能比神经发生本身更直接地与抑郁病理相关。

1. 5.
   Major Neuroinflammatory Biomarkers in Depression
   炎症机制在抑郁症病理生理学中的作用日益受到重视，也推动了免疫治疗策略与生物标志物指导治疗的广泛研究兴趣。累积证据表明CRP、IL-6、TNF-α等促炎标志物参与MDD的病理生理学，越来越多的研究显示抑郁症患者炎症标志物水平显著高于健康对照组，更重要的是细胞因子水平可能具有临床转化价值，可作为治疗分层的重要指标，适当调节这些炎症通路可能缓解抑郁症状。
   5.1 Pro-Inflammatory Cytokine Markers
   5.1.1 Interleukin-1β (IL-1β)
   IL-1β是最早被提出与抑郁症相关的促炎细胞因子，常与IL-6、TNF-α一同讨论。危险相关信号可通过炎症小体或Toll样受体（TLRs）激活炎症通路，进而促进IL-1β升高。未治疗的抑郁症个体脑脊液中IL-1β水平升高，临床上IL-1β与特定人群的表型严重程度相关，在60岁以上成人中，IL-1β水平被报道与疾病严重程度正相关，产后抑郁症中也观察到IL-1β升高。内源性IL-1受体拮抗剂（IL-1RA）可减少IL-1β引起的炎症，并被证明具有神经保护作用，因此IL-1RA升高与治疗结局改善相关，支持其作为抗抑郁反应标志物的可能性。
   5.1.2 Tumor Necrosis Factor-α (TNF-α)
   TNF-α是属于TNF超家族的多功能促炎细胞因子，外周血TNF-α水平被作为预测疾病严重程度与治疗结局的临床生物标志物。Das等报道MDD患者TNF水平升高，且更高的TNF水平与更严重的症状相关。尽管抑郁症个体的TNF-α水平总体高于对照，但该相关性的性别差异不显著。TNF相关信号常与NF-κB偶联，后者是一种与抑郁症相关神经炎症相关的转录通路，NF-κB被报道在多种免疫细胞类型与血脑屏障（blood–brain barrier, BBB）表达，符合其在免疫-脑信号传导中的作用，应激被描述为NF-κB激活的早期触发因素，实验证据表明抑制NF-κB可能减少脑炎症反应，糖皮质激素也被报道通过抑制NF-κB活性调节该通路，从而减少下游促炎细胞因子激活，NF-κB信号与应激诱导的神经发生减少及抑郁症状相关。TNF-α还可能具有治疗匹配的临床价值，英夫利昔单抗被发现对CRP与TNF-α升高的难治性抑郁症（treatment-resistant depression, TRD）患者有益，提示了一种生物标志物指导的免疫调节治疗策略。
   5.1.3 Interleukin-6 (IL-6)
   IL-6由小胶质细胞、星形胶质细胞等多种细胞在炎症刺激下产生，抑郁症患者IL-6水平升高的报道一致。此外，IL-6被确定为症状严重程度的潜在预测因子，外周IL-6水平在应激期间可能升高，应激缓解后下降，该变化与个体经历应激后抑郁症易感性的差异相关。IL-6可能通过多种神经生物学通路诱导抑郁：可改变HPA轴，从而影响皮质醇调节与应激敏感性；此外据报道IL-6与神经递质系统改变相关，包括对血清素受体表达的影响，可能影响情绪与行为；实验研究进一步表明IL-6会抑制海马神经发生过程，而使用IL-6抗体可恢复受损的神经发生反应，这些发现支持IL-6在连接神经炎症与神经可塑性改变及类抑郁表型中的作用。在生物学性别方面，IL-6的变化存在差异，女性抑郁症患者IL-6较女性对照显著升高，但男性中无此差异。IL-6也可能作为治疗反应的生物标志物，多项研究报道抗抑郁治疗成功后IL-6水平下降，提示抗抑郁药的部分治疗作用可能涉及免疫调节；然而治疗相关的IL-6变化在不同治疗模式中并不完全一致，例如电抽搐治疗被报道可升高IL-6水平，荟萃分析结果提示较高的基线IL-6可能与抗抑郁治疗后更大的症状改善相关，另一项荟萃分析则报道无论临床结局如何，抗抑郁治疗期间IL-6水平均下降。这些发现表明IL-6的动态变化可能取决于基线炎症状态、治疗类型、采样时间与临床亚型，而非反映改善的简单标志物。IL-6通过经典信号与反式信号两条通路发挥作用：反式信号涉及可溶性IL-6受体（soluble IL-6 receptors, sIL-6R），与促炎活性更密切相关；相比之下，经典IL-6信号可能发挥抗炎作用。因此sIL-6R水平升高伴随IL-6浓度增加可能提示IL-6反式信号增强与炎症激活增强，急性抑郁发作（包括 melancholic 或非典型抑郁）以及TRD与 melancholia 中均描述了IL-6反式信号增强的现象。
   5.2 Systemic Stratification Markers
   C-Reactive Protein (CRP)
   CRP是一种非特异性急性期蛋白，在全身炎症时升高。证据表明CRP升高与抑郁症状风险升高一致相关，CRP可能有助于预测抗抑郁治疗反应，CRP升高的患者可能从抗炎干预中获得更大获益。但CRP主要被探索作为抗炎治疗的分层标志物，而非抑郁症的直接治疗靶点。性别特异性结果也有报道：与健康对照相比，女性抑郁症患者CRP水平显著升高（效应量小），而男性中未观察到可比的升高。CRP还可能有助于生物标志物指导的抗抑郁药选择，在GENDEP试验中，基线CRP对艾司西酞普兰与去甲替林的反应具有差异化预测作用：CRP较低的患者使用艾司西酞普兰改善更明显，而CRP较高的患者使用去甲替林改善更显著，该结果表明CRP可能具有治疗分层的预测价值，而非仅反映全身炎症。
   5.3 Neuroplasticity-Related and Counter-Regulatory Markers
   5.3.1 Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF)
   BDNF被认为是神经系统中分布最广、最重要的神经营养介质之一。大量证据表明BDNF促进神经元存活与神经发生，尤其是在人类海马区域。由于神经炎症破坏多个BDNF相关信号通路，患病脑内BDNF水平降低可能部分反映慢性炎症状态，犬尿氨酸通路激活已被证明与BDNF合成下调密切相关，可能损害神经元结构完整性与神经发生过程。荟萃分析证据表明MDD患者基线BDNF水平低于健康对照，MDD动物模型与患者中也均报道血清BDNF显著降低，支持其作为部分研究中抑郁症评估的候选生物标志物；TRD患者（尤其是海马）也发现BDNF水平更低。同时，药物治疗与电抽搐治疗可能逐渐升高血清BDNF，但临床抗抑郁效应出现得更早，这些发现提示BDNF可能反映抑郁症的神经可塑性改变，但其与临床表型的关系并非完全线性。BDNF改变并非MDD所特有，双相障碍、精神分裂症与神经退行性疾病中也报道了BDNF变化，外周BDNF不足以衡量MDD严重程度，也无法可靠区分MDD与双相障碍或精神分裂症；此外外周BDNF水平可能受吸烟、糖尿病、代谢状态及其他与抑郁症风险本身相关的全身因素影响。另一局限是BDNF信号具有区域特异性：海马BDNF通常与类抗抑郁效应相关，而腹侧被盖区与伏隔核的BDNF活性可能参与类抑郁效应，因此血清BDNF不应被解释为脑区特异性BDNF信号的直接指标。
   5.3.2 Transforming Growth Factor-β (TGF-β)
   TGF-β是具有重要免疫调节与抗炎特性的多功能细胞因子。新证据表明MDD患者往往表现为TGF-β水平降低，可能促进持续神经炎症与情绪失调。此外较低的TGF-β水平与自杀风险升高相关，支持其作为预后生物标志物的潜在价值。除抗炎作用外，TGF-β信号还参与应激反应调节，并被发现与心境障碍的发生相关。实验证据进一步表明TGF-β与促炎细胞因子之间的失衡，连同Th17/Treg稳态改变，可能促进慢性应激诱导的抑郁表型。抑郁症伴认知功能障碍的动物模型中报道了TGF-β₁信号改变；一致地，抑郁症患者血浆TGF-β₁水平降低，且与更严重的症状和治疗抵抗相关；最近的人类研究进一步支持TGF-β₁信号参与抑郁症的病理生理学。最近的临床前证据进一步提示TGF-β₁在应激相关抑郁表型中的作用可能具有性别依赖性：在青春期抑郁症的产前应激（prenatal stress, PNS）模型中，仅暴露于PNS的雌性大鼠在强迫游泳测试中表现出类抑郁行为，而两性在新物体识别测试中都表现出识别记忆缺陷，该模式表明生命早期应激可能产生不同的性别行为结局，在该模型中雌性抑郁样易感性更突出；重要的是，两性的PNS抵抗大鼠海马TGFβ-R2表达均升高，提示TGF-β₁/TGFβ-R2通路激活可能与应激韧性相关；相比之下，雄性而非雌性PNS大鼠血浆TGF-β₁水平升高，表明性别特异性的外周反应可能并不直接平行于中枢易感性。这些研究结果表明TGF-β₁在抑郁症中的作用存在性别差异，TGF-β₁/TGFβ-R2通路可能成为预防抑郁症的药物靶点。
2. 6.
   Biomarker-Guided Anti-Inflammatory Treatment in Depression
   6.1 Distinguishing Peripheral Inflammatory Biomarkers from Central Neuroinflammatory Processes
   直接评估中枢神经系统神经炎症过程在人类中具有挑战性，脑组织活检高度有创，除临床必需外极少开展；脑脊液虽更接近中枢神经系统，但需要腰椎穿刺，并未常规纳入精神障碍的临床评估。因此血液中外周炎症标志物常被用作抑郁症研究中更易获取的指标，但外周炎症变化不应被解释为中枢神经炎症的直接证据，血液标志物在多大程度上反映脑脊液或脑组织的炎症活性仍不确定。CRP作为外周与中枢神经系统炎症指标的一致性证据相对充分，但仍是非特异性全身炎症标志物。外周炎症与中枢神经炎症过程之间的关系由血液与中枢神经系统之间的调节界面介导：生理条件下血脑屏障限制外周炎症蛋白与免疫细胞进入中枢神经系统；但病理条件可能增加血脑屏障通透性，允许细胞因子与免疫细胞进入中枢神经系统，激活胶质细胞并诱导中枢炎症反应。除血脑屏障外，脉络丛与血-脑脊液屏障提供了血液-脑脊液通讯的另一条途径，允许包括细胞因子与趋化因子在内的小分子蛋白的调节性通过；脉络丛上皮还参与神经免疫调节，可能将中枢产生的炎症蛋白招募至脑脊液中；最后，脑脊液在蛛网膜颗粒处重吸收进入外周血，可能允许中枢的炎症蛋白与生化废物进入循环。因此外周生物标志物可为患者分层与治疗监测提供有临床价值的信息，但应被解释为间接指标，而非中枢神经炎症的直接测量。
   6.2 Anti-Inflammatory Agents
   抑郁患者的抗抑郁治疗效果可能受其是否存在炎症失调的影响，这推动了抗炎药物作为辅助治疗的应用兴趣，尤其适用于炎症负荷升高的患者；同时传统抗抑郁药本身可能通过调节炎症介质与胶质信号在一定程度上与免疫通路相互作用。抑郁症中探索的抗炎药物包括非甾体抗炎药（NSAIDs）、细胞因子拮抗剂、免疫调节抗生素及具有次级抗炎效应的药物。
   6.2.1 NSAIDs
   塞来昔布作为选择性环氧合酶-2（cyclooxygenase-2, COX-2）抑制剂，是抑郁症中研究最广泛的抗炎药物之一。在雄性小鼠慢性炎症诱导的抑郁模型中，塞来昔布可预防类抑郁行为；安非他明与塞来昔布联合治疗可降低脑内IL-1β与COX-2活性，但未升高BDNF水平。临床研究进一步支持其作为辅助治疗的作用，既往试验与荟萃分析表明塞来昔布辅助治疗可增强抗抑郁疗效，其治疗作用可能部分通过降低IL-6与CRP等炎症标志物实现。阿司匹林作为非选择性COX抑制剂，被探索作为抑郁症的潜在辅助抗炎治疗，在雄性大鼠慢性轻度应激诱导的抑郁模型中，阿司匹林治疗改善了多种类抑郁行为与生化指标，提示阿司匹林可能具有抗抑郁效应；但由于该证据来自仅包含雄性动物的临床前模型，其对重度抑郁症患者的临床相关性与普遍适用性仍不明确。一项针对健康老年人的大型安慰剂对照试验中，每日低剂量阿司匹林在中位4.7年的随访期内并未降低抑郁症状发生率，这一阴性结果提示抗炎方法在未分层人群中的价值可能有限。
   6.2.2 Cytokine Antagonists
   英夫利昔单抗作为TNF-α拮抗剂，是抑郁症生物标志物指导抗炎策略的最清晰范例之一。在一项纳入60例难治性抑郁症患者的双盲安慰剂对照试验中，与安慰剂相比英夫利昔单抗未产生显著的总体抗抑郁效应，但治疗反应随基线炎症状态变化：高敏CRP（hs-CRP）水平高于5 mg/L的患者使用英夫利昔单抗症状改善更明显，而hs-CRP水平较低的患者未显现获益。依那西普作为TNF-α拮抗剂，在临床前模型中显示出潜在抗抑郁效应，长期使用依那西普可减轻雄性大鼠的类焦虑行为，提示TNF-α信号通路可能参与情绪行为调节并具有类似的抗抑郁效应；但由于该研究未使用经验证的抑郁模型，这些结果的临床意义仍不明确。此外，在皮质醇诱导的抑郁症大鼠模型中，外周给予TNF-α抑制剂依那西普可逆转类抑郁行为与记忆损伤；但目前证据仍较间接，因为大多数人类数据来自合并炎症性疾病的群体而非原发性抑郁障碍，因此依那西普最好被视为支持TNF-α抑制抗抑郁相关性的证据，而非已验证的抑郁症治疗策略。
   6.3 Evaluation of Anti-Inflammatory Treatment for Depression
   尽管大量机制证据表明炎症与抑郁症相关，但针对抑郁症患者开展的抗炎药物临床试验仅显示出有限的、普遍的改善，这些结果可能部分反映了传统试验设计的局限性：许多研究采用“一刀切”的方法，纳入生物学异质的患者群体，未确认是否存在炎症激活，且依赖汉密尔顿抑郁量表测量的抑郁总体严重程度等非特异性结局指标；此外很少评估靶向机制的参与情况，难以确定阴性结果是治疗假说失败还是预期炎症通路调节不足所致。
   6.4 Future Research and Clinical Trial Design Suggestions
   未来MDD抗炎治疗的临床试验应整合患者富集、结局匹配与目标结合评估。首先，富集策略应使用经验证的预测性生物标志物识别可能存在炎症亚型、更有可能对特定免疫靶向干预产生反应的患者，所需的生物标志物应具备明确标准化的检测方法，且有证据将生物标志物与潜在生物学机制及有临床意义的治疗结局相关联。其次，临床结局应与炎症的生物学效应相匹配，传统的抑郁评定量表（如汉密尔顿抑郁量表）可反映症状总体严重程度，但可能对炎症引起的特定神经行为后果缺乏敏感性，未来试验应纳入可能与炎症更密切相关的症状维度的经验证评估，此类结局指标应定义明确、可靠且具有临床意义。最后，试验应确定干预是否充分结合了预期生物学靶点，纵向测量CRP、细胞因子、可溶性细胞因子受体或脑脊液标志物等近端终点，有助于区分治疗假说失败与目标通路调节不足。
3. 7.
   Limitations and Future Directions
   当前文献的一个主要局限是外周炎症标志物与中枢神经炎症过程之间的关系不确定。许多使用脑脊液测量或基于PET的神经炎症指数的研究未发现外周炎症标志物与中枢免疫改变的一致相关性，这表明循环中的细胞因子不应被视为脑内神经炎症的直接指标。但这种外周-中枢不匹配并不排除全身与中枢免疫过程之间的通讯，相反表明这种关系很可能受多种调节因素影响，包括血脑屏障通透性、神经炎症反应的区域特异性及研究间的方法学差异。因此未来研究应将外周生物标志物与脑脊液测量、神经影像学标志物、血脑屏障完整性评估及纵向免疫分析相结合，以更好地定义MDD中全身炎症与中枢神经炎症的关系。相关文献还强调了研究的显著异质性与不一致性，例如炎症细胞因子的水平在个体间差异很大，神经炎症并非抑郁症的普遍特征，尽管炎症与抑郁症相关，但仅部分患者观察到炎症标志物升高，而其他患者无明显炎症激活证据；同样，虽然神经炎症最初可能在心血管疾病、2型糖尿病或肥胖等全身性炎症背景下出现，但并非所有患有这些疾病的人都会发展为MDD；IL-6、TNF-α、CRP等促炎标志物升高已在抑郁障碍、首发精神病、广泛性焦虑障碍等多种精神疾病中报道，表明外周炎症可能反映精神障碍中更广泛的免疫失调维度，因此针对免疫系统的干预措施在无免疫分层的患者群体中有效性可能有限。尽管基于免疫的分层可能有助于识别潜在的炎症亚型，但该方法仍存在重要的局限性：既往荟萃分析显示部分炎症生物标志物的变异性在患者中并不显著高于健康对照，提示单一生物标志物可能不足以可靠定义炎症亚组。未来研究应纳入严格对照设计、症状维度分析与纵向生物标志物评估，以确定这些炎症特征是否具有真正的诊断、预后或治疗指导价值。
4. 8.
   Conclusions
   本综述强调了神经炎症与抑郁症之间的复杂关系，着重阐述了免疫失调、应激系统功能障碍、神经递质失衡与神经可塑性受损之间的相互作用。神经炎症过程可通过相互关联的机制参与抑郁症状的发生，包括小胶质细胞激活、HPA轴失调、犬尿氨酸通路改变及细胞因子驱动的神经发生与突触可