空间活动流形的转化传递了CA3中的厌恶信息

《Proceedings of the National Academy of Sciences》：Transformations of the spatial activity manifold convey aversive information in CA3

　　

海马回路形成认知地图，表征空间位置并将情境信息（包括情感线索）整合到情景记忆中。研究人员通过分析小鼠在暴露于厌恶气流刺激之前、期间和之后在直线轨道上导航时中间-背侧（intermediate-to-dorsal）和背侧-背侧（dorsal-to-dorsal）轴突的活动，研究了空间和情感信息如何在CA3轴突的群体活动中结合。两种轴突群体均维持了一个稳健、时间不变的活动流形（activity manifold），该流形独立于情感情境编码空间信息。这一共同流形的形变编码了厌恶刺激的存在，而不破坏空间表征。尽管空间编码存在差异，两种轴突群体以相似的效率编码情感信息。这种群体水平编码在位置细胞（place cells）和非位置细胞中分布相似。研究人员的发现表明，海马CA3轴突在一个共同表征几何（common representational geometry）中整合空间和情感信息，同时保持每种信息类型的可分离性。

**研究背景与问题**
海马体（hippocampus）与认知地图和情景记忆密切相关，它整合感觉或情境线索等信息流，形成序贯表征。其中，同时处理空间和情感信息是海马功能的关键方面，尤其在觅食或威胁规避等自然行为中。尽管已有研究详细描述了海马内的特化细胞类型（如位置细胞、目标方向细胞等），但环境中的显著特征如何影响这些神经表征仍不完全清楚，尤其是空间与情感信息在自然行为中的相互作用是重要但探索不足的领域。此前研究报道厌恶任务表征在不同空间情境中保持一致，而本研究则聚焦于空间表征如何在厌恶情境变化下保持稳定这一互补问题。为此，研究人员通过分析CA3锥体细胞长程投射的群体活动，探究厌恶信息如何改变海马空间编码。他们选择CA3是因为其快速获取空间信息、稳健的空间调谐能力，以及腹侧CA3神经元在处理厌恶信息中的作用。

**研究内容与结论**
研究人员分析了4只小鼠的中间-背侧（ID）轴突和另4只小鼠的背侧-背侧（DD）轴突的钙信号数据。小鼠在1500毫米长环形传送带上跑动，基线阶段无外部干预，训练阶段在500毫米处施加气流刺激，随后在探测阶段移除刺激。通过主成分分析（PCA）、多集典型相关分析（mCCA）和张量分量分析（TCA）等方法，他们发现：两种轴突群体均维持了稳健、时间不变的活动流形，独立于情感情境编码空间信息；共同流形的形变编码了厌恶刺激的存在，而不破坏空间表征；尽管空间编码存在差异，ID和DD轴突以相似效率编码情感信息；去除刺激后，探测阶段形成与基线不同的后厌恶状态；情感信息均匀分布在维度和细胞类型中，非位置细胞的贡献不低于位置细胞。这些结果表明，情感信息直接嵌入海马状态空间中，通过形变现有流形形成整合表征空间，同时随时间保持稳定的空间信息。论文发表在《Proceedings of the National Academy of Sciences》，为理解海马如何创建包含空间和情感成分的综合认知模式提供了关键见解。

**关键技术与方法**
研究采用双光子钙成像记录ID和DD轴突的群体活动，原始数据来自4只ID小鼠和4只DD小鼠。主要分析方法包括：主成分分析（PCA）对每会话数据进行降维；多集典型相关分析（mCCA）用于对齐不同会话的活动流形，揭示跨会话的共同空间流形；张量分量分析（TCA）将神经活动分解为维度因子、位置因子和试验因子，用于检测厌恶信息引起的流形形变；线性判别分析（LDA）根据试验因子解码气流存在；位置解码使用Wiener滤波器、支持向量回归（SVR）和XGBoost，以平均平方误差评估；细胞类型分类依据Dombeck标准区分位置细胞和非位置细胞。此外，通过模拟数据和对照分析（如时间移位和标签随机化）验证结果可靠性。

**研究结果**
- **Common Spatial Manifolds Exist Across Sessions**：研究人员通过PCA发现每会话的潜在空间呈环形结构，反映传送带周期性。位置解码准确率显著高于随机对照。ID轴突在基线阶段误差较高，引入厌恶刺激后下降至DD水平。使用mCCA对齐所有会话后，跨会话的位置预测误差显著降低，表明存在一个稳定的共同空间流形。模拟实验表明，对齐成功需要准确的任务表征，即使潜在空间存在非线性差异也能对齐。
- **Affective Information Is Encoded Within the Spatial Activity Manifold**：利用TCA分解对齐后的群体活动，得到试验因子。通过LDA解码气流存在，F1分数显著高于标签随机化和时间移位对照。ID和DD轴突的气流解码能力无显著差异，表明两者编码情感信息的效率相似。排除传送带上特定区域（包括气流附近）后，解码性能仍保持稳定，说明情感信息沿整个流形分布，而非仅限于行为改变的位置。模拟数据进一步证实准确且不同的潜在空间是解码试验类型所必需的。
- **Probe Sessions Constitute a Distinct Postaversive State**：将探测会话与基线和训练会话比较，发现探测会话的神经活动形成独立聚类，而非返回基线状态。通过计算试验因子空间中的类内和类间距离，确认基线、训练和探测三类会话各自形成不同活动模式。DD轴突的类间分离性好于ID，这与ID轴突在气流引入后空间表征稳定化的结果一致。
- **Aversive Information Is Evenly Distributed Across Dimensions and Cell Types**：随着TCA维度增加，气流解码性能逐渐提升，表明厌恶信息不仅局限于前几个主成分。空间解码权重集中在解释方差较大的早期主成分，而气流解码权重更均匀分布在各维度上。位置细胞对空间解码贡献显著，但非位置细胞对气流解码的贡献不亚于甚至略高于位置细胞。单个轴突的气流解码权重与位置解码权重相关性极弱（r=-0.067），进一步说明情感信息编码独立于位置编码。

**讨论与结论**
讨论部分指出，研究证实了CA3轴突群体产生的空间地图在不同情感状态下得以保留，尽管单个细胞感受野发生重映射。通过mCCA成功对齐各会话，揭示了跨天稳定的共同活动流形，而ID轴突的空间表征在厌恶刺激引入后得以改善，表明该刺激促使更多神经元或已有空间编码细胞参与强化共同流形。气流存在可从单试验水平解码，说明情感信息引起流形形变而不破坏位置编码，且这种形变沿整个环形流形分布，与行为因素无关。ID和DD轴突编码情感信息的相似性挑战了腹侧（ID）携带更多情感信息的观点，提示情感信息可能先在腹侧传递再整合到背侧。探测会话形成独特神经状态而非返回基线，表明记忆-情感信息也嵌入共同流形。情感信息均匀分布，非位置细胞贡献显著，暗示其在海马情境整合中的重要性可能被低估。
研究结论：海马群体空间表征可能跨时间和情境得以保存，情感信息通过基础群体动力学的变化嵌入状态空间中。研究人员的结果表明，CA3轴突群体在共同表征几何中整合空间和情感信息，同时保持每种信息类型的可分离性，为理解海马如何创建包含空间和情感成分的综合认知模式提供了关键机制。