难治性精神分裂症患者及其健康同胞的脑网络特征

《Behavioural Brain Research》：Brain Network Properties in Treatment-Resistant Schizophrenia Patients and Their Healthy Siblings

　　

Tiantian Wei|Xing Luo|Xinyi Ma|Xianyu Chen|Fang Liu|Hao He|Jicai Wang

昆明医科大学第一附属医院精神病学系；云南省精神障碍临床研究中心；云南省心理健康研究所，昆明医科大学第一附属医院，中国昆明650000

摘要

目的

探讨难治性精神分裂症患者及其健康同胞的脑网络拓扑特征，识别该疾病的遗传易感标志物及保护因素，为临床诊断和治疗提供辅助。

方法

共纳入28名难治性精神分裂症患者（排除2名存在头部运动者）、25名健康同胞以及38名健康对照者。利用功能性磁共振成像数据构建静息态功能脑网络，通过图论分析其拓扑特征，随后结合临床症状量表进行统计和相关性分析。

结果

1. 三组间的小世界特性无显著差异。2. 全局效率无差异。3. 局部效率无差异。4. 在同胞组中，双侧杏仁核和右侧海马体的节点效率及度中心性低于健康对照者，而右侧丘脑的这些指标则低于患者。5. 患者的右侧丘脑特性与PANSS评分呈负相关，与WAIS数字符号评分呈正相关。

结论

健康同胞也存在脑网络异常，而患者的右侧丘脑指标高于同胞但与健康对照者无差异。右侧丘脑与阴性症状呈负相关，但这仅为观察结果，并非预后指标。目前尚无法确定这是否属于代偿现象（如丘脑代偿），脑网络异常可能提示存在遗传易感性，而同胞可能具有保护因素。所有研究结果均为初步发现，需进一步验证。

引言

精神分裂症是一种全球性疾病，其平均终生患病率约为1%。[1]大约30%的精神分裂症患者对常规治疗反应不佳，仍存在严重的精神病性症状，这类临床亚型被称为“难治性精神分裂症”（TRS）。[2]难治性精神分裂症不仅会给患者带来沉重的疾病负担，预后也较差。有研究显示，难治性精神分裂症患者的一级亲属，其患病风险高于非难治性精神分裂症患者及健康对照者的一级亲属。认知缺陷可能是该疾病的核心特征，进而导致功能预后不良。[3]

Anderson等人认为，精神分裂症患者的脑部差异很可能是加速疾病进展的潜在病因。[4]难治性精神分裂症患者的前额叶萎缩更为严重，这可能与该疾病的难治性有关。[5]

另一种有影响力的观点认为，精神分裂症并非由局部脑部异常引起，而是源于脑区之间的病理性相互作用。[6]静息态脑网络分析为研究大规模脑功能整合、识别与神经和精神疾病相关的异常特征提供了有效方法。[7]多种神经系统疾病的发病与发展都与脑网络拓扑结构的异常变化密切相关。[8]在构建大规模脑网络时，脑区可作为节点，这些节点之间的连接模式可大致分为两类：解剖学连接和功能连接。具体而言，功能连接反映不同脑区神经活动的时间同步性，重要的是，即使脑区在解剖结构上并无直接联系，也可能存在此类功能连接。[9]

图论分析通常会运用多种指标来描述网络拓扑结构和功能特性。近期研究发现，精神分裂症等精神疾病患者的静息态脑网络中，聚类系数和全局效率均存在不同程度的受损。[10]、[11]、[12]一些研究者发现，难治性精神分裂症患者和非难治性精神分裂症患者的全球代谢连接性均有所降低，信息整合与传递效率也会下降，这种情况在额叶皮层、默认模式网络以及背侧多巴胺能通路中尤为明显。[13]

精神分裂症患者的结构脑网络的小世界特性减弱，这意味着信息分离与整合的效率降低。[14]与此同时，这类患者的功能网络在小世界特性方面也存在显著异常，主要表现为网络全局效率降低、局部聚类异常以及关键枢纽节点功能失调，这表明网络拓扑结构的改变可能是这些疾病背后的重要神经机制之一。[15]

难治性精神分裂症患者的一级亲属属于高风险群体。[16]精神分裂症患者与其同胞共有的神经病理学特征，可作为研究该疾病遗传易感性的内表型。此前已有研究报道了成年发病精神分裂症患者双胞胎的脑部异常情况。[17]迫切需要明确难治性精神分裂症的发病机制，这对于了解其病理生理特征、开发更有效的治疗手段具有重要意义。此外，若能在疾病早期识别出相关生物标志物，也将有助于指导临床决策。[18]

章节节选

研究对象

本研究共纳入30名符合纳入与排除标准的难治性精神分裂症患者、25名健康同胞以及38名健康对照者。（见表1。）

脑网络属性分析

对于小世界特性，稀疏度设定在0.05-0.4范围内，步长为0.01。在不同稀疏度阈值下，三组受试者均表现出小世界特性。（见图2。）采用曲线下面积法进行统计分析，三组间无显著差异。（见图1。）全局效率：方差分析显示存在显著的组间差异（p=0.041），但经过Bonferroni校正后的事后比较并未发现显著差异。

讨论

节点效率较低意味着网络节点之间的信息传递效率下降，信息整合能力减弱，甚至可能出现功能障碍。度中心性较低则表示与其他节点的直接连接较少，参与全球信息整合的程度降低，信息传递也受到限制，这会进一步增加网络的脆弱性。聚类系数较低则反映出局部结构较为松散，说明网络模块化功能出现紊乱。这两者

CRediT作者贡献声明

Tiantian Wei：撰写——初稿撰写、可视化处理、数据整理。Xing Luo：方法学设计。Xianyu Chen：资金筹集。Xinyi Ma：软件使用、数据整理。Hao He：正式数据分析。Fang Liu：研究监督。Jicai Wang：撰写——审稿与编辑。