综述：基于深度学习的蛋白质-蛋白质相互作用预测与共复合物模型构建

《Current Opinion in Chemical Biology》：Predictions of protein–protein interactions and co-complex models with deep learning

　　

Zizhao Zhang|Yilin Liu|Haiyuan Yu

美国纽约州伊萨卡市康奈尔大学威尔细胞与分子生物学研究所

蛋白质-蛋白质相互作用在细胞过程中起着核心作用，对于理解生物功能及疾病机制至关重要。在本综述中，我们重点介绍近期基于深度学习的蛋白质相互作用研究方法。围绕全蛋白组范围的蛋白质相互作用预测、蛋白质相互作用界面预测以及蛋白质相互作用共复合体结构预测这三项密切相关的研究任务，我们探讨了新兴概念与计算方法是如何推动这些领域发展的。我们根据不同的方法论范式对现有方法进行分类，总结其优缺点，并进一步分析其在多种生物学和生物医学领域的应用，阐明蛋白质相互作用预测、蛋白质相互作用界面预测以及蛋白质相互作用结构预测这些计算方法如何共同助力对复杂生物系统的理解。

引言

蛋白质-蛋白质相互作用几乎存在于所有细胞过程中，影响着信号转导、代谢调控、免疫反应以及病原体与宿主的相互作用[1]。蛋白质通常并非单独发挥作用，而是通过复杂的分子网络中的协同相互作用来执行功能。因此，系统地研究蛋白质相互作用对于理解生物机制、疾病成因以及制定治疗策略具有至关重要的意义[2]。

在过去的四十年里，各种用于检测蛋白质相互作用及解析复杂结构的实验方法产生了大量蛋白质相互作用数据[3]。这些数据资源推动了计算方法的快速发展，这些方法可用于筛选和整理蛋白质相互作用数据库[4, 5, 6, 7]，预测新的相互作用[8, 9, 10, 11?, 12, 13?]，识别结合界面[14, 15, 16, 17?, 18??]，以及构建蛋白质复合体结构模型[16,19,20]。本综述聚焦于全蛋白组尺度上研究蛋白质相互作用的三个紧密相关且研究活跃的问题。首先是全蛋白组范围的蛋白质相互作用预测，其目标是大规模区分相互作用的蛋白质对与无相互作用的蛋白质对，并构建全局相互作用网络[21,22]。其次是蛋白质相互作用界面预测，该任务旨在识别介导结合的具体残基，为分子识别提供机制性见解，同时为突变分析及药物设计等后续应用提供依据[16,18,23,24]。第三是蛋白质共复合体结构预测，它致力于直接从序列信息出发生成三维复合体结构，揭示详细的结合模式，并实现新的蛋白质设计。总体而言，这三项任务构成了许多现代蛋白质相互作用研究方法论的基础。

蛋白质相互作用研究的进展在很大程度上得益于深度学习与表示学习的进步。从概念上来看，该领域已从全局蛋白质层面的特征表示发展到残基乃至原子层面的编码：蛋白质层面的特征用于二元蛋白质相互作用预测，残基层面的表示有助于定位界面和结合位点，而结合几何信息的原子层面表示与生成模型相结合，则使得共复合体结构的生成与设计成为可能。这些表示方法整合了多种信息模态，包括序列信息、预测或实验得到的结构信息、共同进化的信号以及物理化学背景信息；即便在同一模态内，信息也可以不同的数据结构呈现，如图、表面和点云等，从而形成了单模态和多模态的方法。与此同时，研究进展也受到基础数据限制的制约：现有的蛋白质及相互作用数据库存在不平衡性和异质性，存在偏差、缺失数据以及不确定的负样本，这些都给训练、基准测试以及实际应用带来了困难。

在本综述中，我们总结了针对这三项任务的最新计算方法，尤其侧重于基于深度学习的方法（见表1）。我们按照方法论范式对这些方法进行分类，并总结各自的优缺点。同时，我们还探讨了这些方法在多种应用场景中的典型案例，说明了蛋白质相互作用预测、蛋白质相互作用界面预测以及蛋白质相互作用共复合体结构预测如何共同为不同生物学问题中的机制研究提供支持。

章节节选

全蛋白组范围的蛋白质-蛋白质相互作用预测

全蛋白组范围的蛋白质相互作用预测旨在从整个生物体的蛋白质组中识别出真正发生相互作用的蛋白质对，进而构建全面的“相互作用组”。目前已有众多计算方法被用于预测蛋白质相互作用，根据数据来源的不同，这些方法可大致分为以下几类：（1）基于序列的方法，这类方法利用氨基酸组成及其潜在规律来预测相互作用。

蛋白质-蛋白质相互作用界面预测

准确预测蛋白质相互作用界面对于理解分子识别机制、指导突变实验以及辅助理性药物设计具有重要意义。在过去十年中，界面预测的计算策略日益多样化，反映出人们对决定结合特异性的因素有不同的理解。这些策略大致可分为三类：（1）基于几何信息的深度学习方法，这类方法通过结构信息来学习界面相关的残基。

蛋白质-蛋白质相互作用结构生成

蛋白质-蛋白质相互作用研究领域经历了根本性的变革，已经从那种仅能判断两种蛋白质是否相互作用的分类模型，转变为能够直接生成蛋白质复合体三维原子坐标的全流程结构生成模型，从而为了解蛋白质在分子层面的相互作用方式提供了详细的结构信息。这一发展意味着研究范式从二元预测任务实现了重大跨越，在这类任务中，计算方法主要处理的是是否存在相互作用的二值结果。

应用

蛋白质-蛋白质相互作用界面预测在理解分子功能及疾病机制方面有着广泛的应用。Xu等人[67]将蛋白质相互作用网络与全基因组关联研究以及大脑X染色体量子遗传学数据相结合，用于识别阿尔茨海默病的疾病风险基因。Zhang等人[68]运用AlphaFold对1798种与癌症驱动蛋白相关的相互作用进行了结构预测，结果表明体细胞癌症突变往往是通过干扰蛋白质-蛋白质相互作用来发挥作用的。

结论

用于全蛋白组范围蛋白质相互作用预测、蛋白质相互作用界面预测以及蛋白质相互作用结构生成的深度学习方法，已经推动了众多生物学应用的发展，从解析病毒与宿主的相互作用，到解读与疾病相关的变异，再到指导治疗方案的设计，都发挥了重要作用。序列信息、进化信息以及结构信息的整合，大大拓展了蛋白质相互作用建模在各种应用场景中的适用性。不过，目前仍存在一些关键挑战，包括

利益冲突声明

作者声明，他们不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益或个人关系。

致谢

本研究得到了美国国家老龄化研究所（NIA）向H.Y.提供的资助，包括R01 AG092462、RF1 AG082211和R01 AG077899项目；同时还获得了美国国家普通医学科学研究所（NIGMS）的RM1 GM139738项目支持。