《自然遗传学》发现罕见的小肠癌的新基因驱动

一种被称为Wnt通路的信号系统在肠道细胞的生长、分裂和自我更新中起着核心作用。

　　

几十年的研究表明，这种途径的破坏是许多肠道癌症的一个决定性特征。特别是，APC基因的突变——通常作为Wnt信号的刹车——被广泛认为是结直肠肿瘤的一个关键启动事件。

虽然小肠癌遵循类似的发展顺序，但它是一种罕见的疾病，仅占所有胃肠道癌症的3%。有趣的是，虽然APC突变在约90%的小肠腺瘤（良性）中发现，但在不到30%的小肠腺癌（恶性）中出现。这种差异长期以来引发了一个重要问题：在这些病例中，还有什么因素驱动肿瘤的形成和癌症的进展？

在最近的一项研究中，日本庆应义塾大学医学院的Shigeki Sekine教授和Toshiro Sato教授领导的一个研究小组着手解决这一知识差距。他们的论文由同一研究所的副教授Masayuki Fujii和助理教授Naoko Abeto共同撰写，将于2026年6月12日发表在《自然遗传学》杂志上。该研究确定了一种先前与癌症没有已知联系的基因的复发性突变，作为小肠肿瘤发生的另一种驱动因素。

研究小组首先检查了从三名患者身上提取的一组形态不同的小肠腺瘤。腺瘤呈突出状而非扁平状，腺体呈分支状，结构特征不寻常。通过对这些肿瘤中基因组的蛋白质编码区域进行测序，研究人员发现，在一种名为COPA的基因的特定部分反复出现缺失。该基因编码涂层复合物的一种成分，该成分参与在高尔基体和内质网之间运输蛋白质。

为了验证这一发现，研究小组筛选了更广泛的小肠腺瘤和腺癌病例，并在其中的一小部分中发现了相似的COPA突变。值得注意的是，这些病例都没有携带APC或其他已知Wnt通路基因的突变，这证实了COPA突变代表了一个真正独立的肿瘤发生途径。藤井博士说：“科学家们一直在不遗余力地寻找导致癌症的基因，所以这是一个令人震惊的新发现。”

为了了解这些COPA突变的功能后果，研究小组从患者来源的肿瘤组织中培养出小肠类器官（实验室生产的器官的3D小型化和简化版本），并分别使用基因编辑工具将相同的COPA突变引入健康的小肠类器官。两种方法都得到了相同的结果：COPA突变激活Wnt通路的方式绕过了对R-spondin和Noggin的正常需求，这两种关键蛋白是Wnt信号的基本放大器。

这项工作对小肠肿瘤的分类和诊断具有重要意义。与结肠癌相比，小肠腺瘤的不同亚型很难分类，部分原因是它们很罕见。藤井博士解释说：“目前的发现可以为世界卫生组织对消化系统肿瘤的分类等目录提供信息，医生们广泛使用这种分类来识别患者的肿瘤类型。”

此外，这些发现有助于解释之前未解决的小肠腺瘤中APC突变的高频率与腺癌中APC突变的相对稀缺性之间的差距，表明在这些组织中有多种非典型生物途径驱动恶性肿瘤，copa驱动的肿瘤发生是其中之一。研究人员希望，对COPA突变的进一步研究可能有助于为没有APC突变的肠癌患者开发新的诊断和治疗策略，从而潜在地改善这种具有挑战性疾病的预后。