左侧化类淋巴系统功能障碍与脑小血管病中MoCA测定的认知损害相关：一项DTI-ALPS研究

《IBRO Neuroscience Reports》：Left-Lateralized Glymphatic Dysfunction Is Associated With MoCA-Measured Cognitive Impairment in Cerebral Small Vessel Disease: A DTI-ALPS Study

　　

摘要（ABSTRACT） 背景（Background）：脑小血管病（cerebral small vessel disease, CSVD）是血管性认知损害的主要病因。类淋巴系统（glymphatic system, GS）功能障碍被认为参与认知下降过程，但其与CSVD相关认知损害的关系——尤其是是否存在半球差异——尚不清楚。 方法（Methods）：纳入48例CSVD患者及56名匹配健康对照（healthy control, HC），行脑部磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）并以蒙特利尔认知评估（Montreal Cognitive Assessment, MoCA）评估认知功能。计算双侧沿血管周围间隙扩散张量成像分析（diffusion tensor image–analysis along the perivascular space, DTI-ALPS）指数（ALPS-L及ALPS-R）以评估类淋巴功能。采用Pearson及偏相关分析检验ALPS指数与MoCA评分的关联；使用Logistic回归及受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线分析评估半球ALPS指数与MoCA测定认知损害的关系及其区分CSVD患者与HC的性能。 结果（Results）：CSVD患者ALPS-L与ALPS-R均显著降低（p < 0.01）。ALPS-L与MoCA评分呈正相关（r = 0.307, p = 0.001），且在校正人口学因素后仍存在，而ALPS-R无显著关联。ROC分析显示纳入ALPS指数可提升相对低认知表现的预测效能，含ALPS-L模型预测性能更高（AUC = 0.765）优于含ALPS-R模型（AUC = 0.737）。两模型区分CSVD与HC的趋势一致。 结论（Conclusion）：CSVD患者存在双侧类淋巴功能障碍。左侧ALPS指数与MoCA测定的认知损害呈侧化相关，可能作为CSVD中与认知表现相关的潜在影像学标志物。

论文解读：左侧化类淋巴系统功能障碍与脑小血管病中MoCA测定的认知损害相关——一项DTI-ALPS研究

该研究发表于《IBRO Neuroscience Reports》。脑小血管病（cerebral small vessel disease, CSVD）是以脑小穿通动脉、毛细血管及小静脉病变为特征的常见疾病，神经影像表现为白质高信号（white matter hyperintensities, WMHs）、血管周围间隙扩大（enlarged perivascular spaces, EPVS）、腔隙及脑微出血（cerebral microbleeds, CMBs），是血管性认知损害和血管性痴呆最常见的病理基础，约占全部痴呆的20%。CSVD典型认知损害模式为执行功能受损及信息处理速度减慢，传统影像标志物（WMHs、腔隙等）虽与认知损害有一定相关性，但部分影像学负荷轻的患者已出现明显认知缺陷，提示其机制及早期预测生物标志物尚未明确。类淋巴系统（glymphatic system, GS）是脑内广泛存在的血管周液体转运网络，依赖动脉搏动及水通道蛋白-4（aquaporin-4, AQP4）介导的星形胶质细胞水通透性清除代谢废物（如β-淀粉样蛋白 amyloid-β, Aβ）。CSVD中小动脉僵硬及血管搏动减弱、血管周间隙扩大均可破坏类淋巴转运驱动力及解剖通路，导致类淋巴功能障碍及代谢废物蓄积，进而引起神经元功能紊乱与认知下降。沿血管周围间隙扩散张量成像分析（diffusion tensor image–analysis along the perivascular space, DTI-ALPS）指数是目前常用的无创类淋巴功能MRI proxies，既往已在神经退行性疾病中与认知相关，但在CSVD中双侧ALPS指数对认知损害及疾病鉴别的相对作用尚不明确。本研究旨在明确CSVD患者双侧类淋巴功能改变及其与MoCA测定的认知损害的关系，并评估ALPS指数作为CSVD识别影像标志物的价值。

研究人员前瞻性纳入2023年1月至2025年12月安徽医科大学第二附属医院符合STRIVE v2标准的CSVD患者48例（年龄45–75岁、右利手、受教育≥3年、Fazekas WMH ≥3级）及社区匹配健康对照（HC）56例，排除其他神经精神疾病、结构性脑病变、MRI禁忌及伪影者。所有受试者完成人口学采集、MoCA量表评定及3.0 T MRI扫描（含T1WI、T2WI、T2-FLAIR、DWI、SWI及DTI序列：b=0/1000 s/mm2，64方向，层厚2 mm）。DTI数据经FSL校正后计算各 voxel扩散系数，于侧脑室体水平放置感兴趣区（region of interest, ROI）分别测得投射纤维区x轴扩散率（Dx_proj）、联络纤维区x轴扩散率（Dx_ass）、投射纤维区y轴扩散率（Dy_proj）及联络纤维区z轴扩散率（Dz_ass），按公式ALPS index = mean(Dx_proj, Dx_ass) / mean(Dy_proj, Dz_ass)分别计算左侧ALPS（ALPS-L）与右侧ALPS（ALPS-R），均值记为ALPS-mean。组间比较采用t检验/Mann–Whitney U检验，组内双侧差异用配对t检验；Pearson及相关偏相关（校正年龄、性别、受教育年限）分析ALPS与MoCA关系；按MoCA中位数（24分）分层，建立多元Logistic回归模型（基线模型：年龄+性别+教育；在此基础上分别加入ALPS-mean/ALPS-L/ALPS-R/二者），通过ROC曲线下面积（area under the curve, AUC）及DeLong检验评估模型对较低 vs 较高认知组及CSVD vs HC的判别效能。

3.1. Baseline Characteristics

CSVD组（n=48，男20例，女28例，平均年龄62.58±5.65岁）与HC组（n=56，男32例，女24例，平均年龄60.82±8.30岁）在年龄、性别、受教育年限上无显著差异；CSVD组MoCA评分（22.10±2.85）显著低于HC组（23.89±3.50，P=0.006），证实CSVD患者存在整体认知减退。

3.2. Comparison of Diffusivities and ALPS Indices

除左侧投射纤维区y轴扩散率（Dyproj-L，P=0.036）外，其余各方向扩散率组间无显著差异；CSVD组ALPS-L（中位数1.519 vs HC 1.595，P=0.001）、ALPS-R（1.497 vs 1.586，P=0.005）及ALPS-mean（1.506 vs 1.619，P<0.001）均显著低于HC组，提示CSVD存在双侧类淋巴功能降低。组内配对t检验显示HC及CSVD组内左右ALPS指数均无显著不对称（CSVD组P=0.199，HC组P=0.073）。

3.3. Correlation between ALPS Indices and MoCA Scores

在CSVD患者中，ALPS-L与MoCA评分呈显著正相关（r=0.307，P=0.001），校正人口学因素后偏相关仍显著（r=0.279，P=0.004）；ALPS-mean与MoCA呈边缘正相关（r=0.186，P=0.058；偏相关P=0.130）；ALPS-R与MoCA无显著相关（r=0.021，P=0.829；偏相关P=0.905）。表明仅左侧类淋巴功能指标独立于人口学因素影响与MoCA测定的整体认知表现相关联。

3.4. ROC Analyses for MoCA-Measured Cognitive Performance

以MoCA≤24分为较低认知组，基线模型AUC=0.739；加入ALPS-L后AUC升至0.765，加入ALPS-R则AUC=0.737（未改善），同时纳入ALPS-L+ALPS-R达最高AUC=0.779。DeLong检验各曲线间差异未达显著性，但数值上含ALPS-L模型对相对低认知表现的预测增益优于含ALPS-R模型。

3.5. ROC Analyses for Discrimination of CSVD and healthy control

基线模型区分CSVD与HC的AUC仅为0.608（P=0.059）；加入ALPS-mean（AUC=0.714）、ALPS-L（AUC=0.712）或ALPS-R（AUC=0.676）均显著提高判别效能，二者同入模型AUC最高（0.722）。Base vs Base+ALPS-L及Base vs Base+ALPS-L+ALPS-R差异有统计学意义，提示纳入左侧ALPS指数可有效提升CSVD与健康人的鉴别能力。

讨论部分指出，本研究证实CSVD患者双侧ALPS指数下降反映类淋巴转运受损，与既往发现一致；类淋巴功能障碍致ISF停滞、代谢废物（Aβ等）蓄积可引发白质水肿、脱髓鞘及神经网络解体，参与CSVD认知下降。重要发现是虽然双侧ALPS均降低且无组内半球差异，但仅ALPS-L与MoCA认知评分独立相关且预测价值更高——这种"侧化关联"更可能反映认知域的易感性差异而非真性单侧病理：MoCA所含语言、执行功能、词语记忆等主要依赖左半球（优势半球）相关额—皮质下环路，而右半球主导的视空间注意在MoCA中权重较低；此外DTI-ALPS仅取侧脑室体旁局部测量，未必捕获全脑类淋巴动态，右侧认知相关改变可能超出当前ALPS-R检测范围。作者也承认局限性：单中心、样本量偏小限制DeLong检验效能；仅用MoCA整体评分无法细分特定认知域与半球ALPS的对应关系；横断面设计不能推断类淋巴功能减退与认知损害的时序及因果关系，需大样本纵向及多域神经心理测评进一步验证。

结论（Conclusion）：CSVD患者表现出双侧类淋巴功能障碍。左侧ALPS指数（ALPS-L）与MoCA测定的认知损害呈左侧化关联，含ALPS-L的模型较含ALPS-R模型显示更高的预测性能，左侧ALPS指数可能成为CSVD中与认知表现相关的潜在影像学生物标志物。