背景与研究目的：
代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）所引发的纤维化是发展为晚期肝病的关键阶段。然而，促使炎症向纤维化转变的免疫机制至今仍不清晰。本研究旨在揭示推动这一转变的髓系细胞相互作用，并寻找潜在的治疗靶点。
研究方法与结果：
通过对MASH模型小鼠肝脏的单细胞转录组分析，发现浸润的Selplg+巨噬细胞数量增加，且通过Selplg-Sell轴，巨噬细胞与中性粒细胞之间的通信增强。在CDAHFD和WD+CCl4诱导的MASH纤维化模型中，这一轴始终处于活跃状态；在人类MASLD患者的肝组织中，该轴的相关细胞成分在空间上更为集中，且与纤维化严重程度相关。结构建模显示，巨噬细胞产生的Selplg可通过涉及唾液酸-Lewis X（sLeX）识别的糖链依赖性界面与中性粒细胞的Sell结合。在原代细胞共培养系统中，Selplg与Sell的结合需要直接的细胞间接触，同时会激活中性粒细胞的p38-MST1/2-YAP信号通路，进而引发YAP依赖性的中性粒细胞外陷阱（NET）生成。这些NET随后作为细胞外支架，促进潜伏的TGF-β1通过整合素被激活，从而推动肝星状细胞的活化。使用sLeX模拟物TBC-1269或抑制YAP活性，无论是在预防还是治疗情况下，都能减轻肝脏炎症、NET负荷及纤维化程度。而特异性缺失巨噬细胞系的Selplg基因也会产生类似的保护作用，进一步证实了巨噬细胞产生的Selplg是这一致病途径的上游驱动因子。
结论：
本研究明确了连接代谢性炎症与MASH纤维化重塑的巨噬细胞-中性粒细胞-肝星状细胞信号轴。巨噬细胞产生的Selplg会驱动依赖Sell的YAP介导的NET生成，而这些NET又会进一步促进潜伏的TGF-β1活化及肝星状细胞活化。这些发现表明，该信号轴是治疗MASH相关肝纤维化的潜在靶点。
