面向任意溶质在任意溶剂中溶解度预测的先期研究：基于机器学习算法结合全局敏感性分析预测密度与折射率

《Organic Process Research & Development》：Toward Predicting Solubility of Arbitrary Solutes in Arbitrary Solvents: Prediction of Density and Refractive Index Using Machine Learning Algorithms with Global Sensitivity Analysis

　　

密度(density)与折射率(refractive index, nD)是有机工艺开发中常规使用的物性参数，用于支持溶剂选择、混合物配方、相行为分析及放大与生产过程中组成的快速评估。可靠获知这些性质可在色谱或光谱方法不可行或无法获取时——尤其是早期开发阶段——为工艺决策提供指导。此外，这两种性质与分子的范德华(van der Waals, VDW)能密切相关，因此准确预测它们对有机工艺开发、分子力学力场(molecular mechanics force field)开发及任意分子的溶剂化自由能(solvation free energy)与溶解度预测均具有重要价值。研究人员收集了约5000个有机化合物的密度记录和4000个有机化合物的nD值，生成各化合物的GAFF(General AMBER Force Field)描述符与RDKit描述符，分别应用多种机器学习(machine learning, ML)算法训练两种性质的预测模型。结果表明，GAFF与RDKit描述符均可得到低平均百分误差(average percent error, APE)、低均方根误差(root-mean-square error, RMSE)及高相关系数R2的稳健模型，其中RDKit对两性质的预测性能略优。对各性质的最优模型进一步进行全局敏感性分析(global sensitivity analysis, GSA)与Shapley分析，识别出对模型稳健性贡献显著的特征及特征组。研究人员还通过含温度信息的子集构建了两个附加模型（一个将温度作为特征，另一个不含温度），考察温度对建模的影响。最终识别出72个密度的离群点，对其纯液体进行分子动力学(molecular dynamics, MD)模拟预测密度，并通过文献检索获取替代实验测量值。多数离群点找到替代值，更新后的实验密度与MD预测值及AI模型预测值吻合更好。密度最优AI模型测试集APE含离群点为3.15%，剔除后为2.67%；nD最优模型测试集APE为0.53%。两种关键分子性质的成功预测为任意溶质在任意溶剂中溶解度的准确预测奠定基础，不仅有助于制药工业开发更优候选药物，也提升整体湿实验室工作效率，稳健ML模型可应用于有机工艺开发。

论文解读：基于机器学习与全局敏感性分析预测有机物密度与折射率以支持任意溶质—溶剂溶解度预测

《Organic Process Research & Development》刊载的此项研究针对有机工艺开发中密度(density)与折射率(refractive index, n_D)实验测定耗时且不总能实现的问题，指出这两类物性不仅是工艺相关参数，更是计算溶剂化自由能(solvation free energy, ΔG_solv)的关键输入量——ΔG_solv可分解为非极性项ΔG_np（与溶 accessible表面积solvation-accessible surface area, SASA及表面张力γ相关）与极性项ΔG_p（常用Poisson–Boltzmann或广义Born(generalized-Born, GB)模型估算，受介电常数影响），而化合物电子极化率(electronic polarizability, α)可通过Lorentz–Lorenz方程由摩尔质量M、密度ρ_M及n_D计算得到，进而辅助确定介电常数与表面张力。现有密度与n_D预测方法多为基于结构或基团贡献的半经验法，数据集小、泛化性差，已有机器学习(machine learning, ML)研究亦数据有限。为此，研究人员利用CRC Handbook大规模数据集构建并优化ML模型，结合特征分析与离群点校正，获得高精度通用预测模型，为后续任意溶质—溶剂溶解度预测奠基。

主要关键技术方法： 研究人员从CRC Handbook of Chemistry and Physics（第92版）获取10?583个化合物信息，筛选出4896个具常压密度值及4091个具n_D值的化合物，按约85∶15划分为训练集与外部测试集。采用GAFF(General AMBER Force Field)描述符（AMBER Antechamber生成，47个原子类型计数）与RDKit描述符（Python RDKit包生成，208个包括拓扑/几何/指纹特征）。以MATLAB Regression Learner对28种ML算法做10折交叉验证选优（密度与n_D均以高斯过程回归Gaussian process regression, GPR最优），重训20次取最低RMSE(root-mean-square error)模型为最终模型（M1系列）；对有温度记录子集构建含温度特征的M2模型及不含温度的M3模型。以RMSE、平均百分误差(average percent error, APE)、决定系数R²评价性能。对最优模型用MATLAB内置Shapley分析及自编全局敏感性分析(global sensitivity analysis, GSA)做特征重要性分析（GSA按描述符相关性分组，逐组剔除重训评估RMSE与R²变化）。对密度模型识别出的72个APE>9%离群点，用AmberTools/GAFF2力场做纯液体分子动力学(molecular dynamics, MD)模拟计算密度，并查文献修正可疑实验值。

3. Results（结果）

3.1. Density Prediction（密度预测）

经28种算法评估，GPR对GAFF（rational quadratic核）与RDKit（exponential核）均最优。RDKit_M1测试集APE含离群点3.15%、剔除后2.67%，RMSE≈0.109–0.110?g/cm³，R²≈0.887–0.891；GAFF_M1略低但仍稳健（APE含离群点3.87%）。外部测试集C（力场评估分子）RDKit_M1 APE=2.65%，Set D（高压测量）因训练限于常压被系统性高估（APE≈21%）。Shapley分析与GSA表明卤素原子数增加密度，sp³/sp²碳(c3/c2)正向贡献（增质量多于体积），连接氢(hc/ha)负向贡献（占体积增但质量增少）；GSA较Shapley更适于高度相关的RDKit描述符解析。

3.2. Refractive Index (nD) Prediction（折射率预测）

同样GPR最优，RDKIT_M1测试集APE=0.53%（含温度缺失记录）或0.53%–0.56%（剔除），RMSE≈0.018，R²≈0.926–0.928；GAFF_M1 APE≈0.79%–0.81%。n_D主要受电子极化率而非质量支配：共轭/芳香碳(ca, cc)及高极化原子(Br, I)正向贡献，sp³碳及其氢(c3, hc)与F负向贡献；Shapley值与GSA方向一致。

4. Discussion（讨论总结）

本研究构建的大规模ML模型密度APE≈3%、n_DAPE≈0.5%–0.8%，优于多数已发表模型；与元素比半经验模型（精度~12%–13%）及既往ML模型（RMSE=0.092?g/cm³）相比具更大数据与相当或更优性能。MMFF结合RESP或ABCG2电荷的MD模拟密度RMSE≈0.036–0.037?g/cm³、APE≈2.21%–2.24%，ML模型与之可比。识别72个离群点经MD与文献修订后，ML预测与新实验值APE降至7.67%–9.54%，证实原始CRC记录有误（如CF₄室温气态误录3.034?g/cm³，正确液态密度1.89?g/cm³于?183?℃）。温度作特征(M2)可微幅提升精度，但因训练温区集中室温附近且多数化合物无多温度数据，ML难外推宽温区，此方面物理基MD更具优势。特征分析显示密度由质量堆积与空间效率主导，n_D由电子极化率与π共轭主导；GSA适合n?m大数据集，Shapley适m?n情形。RDKit描述符（208个）比GAFF（47个）预测更准但对可疑数据过拟合掩盖离群点，且少数分子描述符生成失败。GPR族在两类性质预测中均居首，次优为神经网络(neural networks, NN)、支持向量机(support vector machine, SVM)或集成方法(ensemble methods)。研究局限为目前仅纯物质、下一步拟拓展至混合物密度与n_D预测。

5. Conclusion（结论译文）

研究人员用扩展数据集评估多种ML算法预测密度与n_D，高斯过程回归(GPR)据10折交叉验证RMSE consistently表现最佳。所得ML模型密度平均百分误差(average percent error, APE)约3%（与分子力学力场MD模拟相当），n_DAPE约0.6%。温度是密度预测关键描述符——有温度信息推荐RDKIT_M2或GAFF_M2，无温度时用剔除离群点的RDKIT_M3或GAFF_M3。特征分析表明全局敏感性分析(GSA)较Shapley分析计算更高效且对两性质识别出更多显著描述符组。数据校勘关键： workflow识别72个离群点，独立来源替代实验值与新模型及MD结果吻合更佳。高精度密度与n_D模型支持可靠的分子极化率及溶剂化自由能相关性质预测，是迈向任意溶质—溶剂对溶解度实时预测的重要一步，也为有机物混合物密度与折射率预测协议奠定根基。