从生物信息学到临床应用：PPBP通过CXCR2/PI3K/Akt信号通路在缺氧条件下推动胶质母细胞瘤的进展，且可被Oenothein B靶向抑制

《Cancer Cell International》：From bioinformatics to bedside: PPBP drives glioblastoma progression under hypoxia via CXCR2/PI3K/Akt signaling and is targetable by Oenothein B

　　

摘要

背景

多形性胶质母细胞瘤（GBM）是一种侵袭性脑癌，与缺氧环境及乳酸代谢异常密切相关。本研究旨在通过构建整合缺氧与乳酸代谢的模型来探究GBM的预后因素，并运用生物信息学技术深入理解这一过程。

方法

利用公开的GBM数据集筛选出与缺氧-乳酸代谢相关的预后基因。生物信息学分析包括差异表达分析、功能富集分析、共识聚类分析、免疫特征分析以及预后风险建模。PPBP的表达通过ELISA、Western blot和RT-qPCR方法进行验证。在正常氧分压/缺氧条件下，通过CCK-8、EdU、伤口愈合实验以及Transwell试验评估PPBP敲低/过表达的功能效应。分子机制研究则采用ChIP、双荧光素酶报告基因实验、Co-IP以及通路抑制实验等方法。此外还通过异种移植模型检测肿瘤的体内生长与存活情况，同时通过虚拟筛选和SPR技术寻找能够靶向PPBP的化合物，并在体外和体内进行药效验证。

结果

通过生物信息学分析与实验研究的结合，共在GBM中发现了165个与缺氧-乳酸代谢相关的基因。研究建立了由7个基因组成的预后特征标志物，其中PPBP被确认为缺氧诱导的关键致癌基因。PPBP敲低可通过CXCR2/PI3K/AKT信号通路抑制缺氧条件下的恶性表型及糖酵解作用。HIF-1α则通过直接结合PPBP的启动子区域来转录激活该基因。天然化合物Oenothein B能够靶向PPBP，从而在体外和体内抑制肿瘤生长及乳酸代谢。

结论

本研究建立了与缺氧-乳酸代谢相关的基因特征标志物，可用于预测GBM的预后；明确了PPBP是通过HIF-1α转录调控以及CXCR2/PI3K/AKT信号通路推动缺氧状态下肿瘤进展的关键因子；同时还发现天然化合物Oenothein B可通过靶向PPBP抑制胶质瘤的生长，为GBM的治疗提供了新的潜在方案。

图形摘要

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