炎症性肠病与脊柱关节病中共同易感性的跨特征关联分析

《Journal of Translational Medicine》：Cross-trait mapping of shared susceptibility across inflammatory bowel disease and spondyloarthropathies

　　

摘要

背景

炎症性肠病（IBDs）与脊柱关节病（SpAs）常常同时出现，但导致这种肠道与关节相互关联的特定亚型遗传结构及作用组织仍不明确。

方法

我们整合了欧洲血统人群中关于IBD、克罗恩病、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、反应性关节炎和肠病性关节炎的GWAS汇总数据，涵盖1,263,767名个体的2221万个变异位点。我们量化了全基因组范围及局部范围内的基因共享程度（S-LDSC/LDSC、ρ-HESS），在具有显著全基因组遗传相关性的特征对中识别出多效性位点（MTAG、CPASSOC），并通过结合局部相关性证据与GWAS-PW和GCTA-COJO结果来确定重要共享位点，还将信号映射到特定组织/细胞类型上（LDSC-SEG、gsMap），筛选出关键作用基因（UTMOST、FUSION、SMR、immune-cell scPrediXcan），最后通过双向孟德尔随机化方法分析其作用方向。

结果

IBD的SNP遗传率在责任尺度上为16.4%（克罗恩病为21.5%，溃疡性结肠炎为15.2%），而脊柱关节病各亚型的遗传率则在2.4%（反应性关节炎）到62.9%（强直性脊柱炎）之间。这些基因间的相关性为正，但存在差异，其中与EnA相关的特征对之间的共享程度最高。局部基因分析显示，不同亚型特征对之间的基因共享存在结构性但分布不均的特点，其中以银屑病关节炎和EnA相关比较的局部支持最为强烈。组织和细胞类型分析主要聚焦于免疫系统及屏障功能相关的区域，包括血液、滑液、脾脏、肺脏和淋巴组织，以及T细胞系和髓系免疫细胞群。补充的gsMap分析表明，肠道与免疫系统之间的空间结构是受发育过程影响的，并非遵循统一的解剖模式。针对特定特征对的转录组分析进一步确定了IBD与脊柱关节病关联路径中的关键作用基因，而双向孟德尔随机化则表明，从肠道炎症风险到特定脊柱关节病表型的作用主要是由肠道方面主导的。

结论

这些研究结果为肠道与关节的共病现象提供了多层次的遗传学和生物学解释，表明两者存在共享的免疫及屏障功能结构，同时也支持在IBD与脊柱关节病的关联中，肠道起着核心作用。