阻塞性睡眠呼吸暂停中的内皮糖萼紊乱与反复出现的低氧血症及免疫性血栓形成性内皮功能障碍有关

《Journal of Translational Medicine》：Endothelial glycocalyx perturbation in obstructive sleep apnea is associated with repetitive hypoxemia and immunothrombotic endothelial dysfunction

　　

摘要

背景

阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）与心血管疾病存在关联。内皮糖萼（eGCX）是一种对剪切力敏感的血管内屏障。目前尚不清楚OSA和间歇性缺氧（IH）是否会导致人类eGCX功能紊乱并引发心血管疾病。

方法

在一项前瞻性观察性研究中，对60名男性进行了横断面生物标志物分析，通过多导睡眠图测定呼吸暂停低通气指数（AHI）、氧饱和度下降指数（ODI）以及缺氧负荷（HB）。通过单次血浆采样，检测了eGCX中的糖胺聚糖——透明质酸（HA）和肝素硫酸盐（HS），以及蛋白聚糖 syndecan-1（SDC-1），并分析了它们与OSA严重程度及反复缺氧之间的关系，同时对心血管代谢、炎症和肾脏相关因素进行了多变量校正。血浆蛋白质组学则用于识别与OSA及HA/HS相关的通路。此外，还将经过剪切力处理的人类原代内皮细胞置于模拟OSA特征的间歇性缺氧环境中，以评估eGCX结构、氧化应激、一氧化氮（NO）信号传导、血栓炎状态，以及N-乙酰半胱氨酸的抗氧化作用。

结果

OSA患者的血浆HA和HS水平高于非OSA患者，且随着疾病严重程度的增加而逐步上升，变化趋势与AHI、ODI和HB一致。即使在调整了年龄、BMI、高血压、hs-CRP、空腹血糖和eGFR等因素的多变量分析中，这种关联仍然存在。两组患者的血浆SDC-1水平没有差异，在校正分析中也未显示出关联。蛋白质组学分析显示，与炎症、凝血和氧化应激相关的通路在OSA病情加重及HA/HS水平升高时更为活跃。实验结果表明，间歇性缺氧会导致内皮表面HA/HS减少、脱落增加、活性氧增多、氧化还原能力下降、NOS3/eNOS信号传导受损，进而降低NO的生物利用度。间歇性缺氧或酶促方法破坏eGCX后，都会在剪切力作用下增强单核细胞和血小板的黏附作用、组织因子表达以及纤维蛋白沉积，而N-乙酰半胱氨酸则能减轻氧化应激，并部分恢复内皮表面的HA表达。

结论

结合患者数据与间歇性缺氧模型分析表明，OSA的严重程度及反复缺氧与符合eGCX功能紊乱特征的循环标志物存在关联，而内皮间歇性缺氧模型则证实了间歇性缺氧会引发氧化应激和促黏附、促血栓形成的表型。综上，血浆HA和HS可作为与OSA相关eGCX功能紊乱的潜在生物标志物，未来需要在更多纵向研究和干预性试验中进一步评估能够稳定eGCX的辅助疗法的效果。需要注意的是，这些研究结果来自纯男性群体，还需在女性及更多不同人群中加以验证。