甲酰肽受体1激动剂可选择性地抑制线粒体驱动的中性粒细胞细胞外陷阱的形成，同时保持抗菌免疫功能

《Molecular Medicine》：Formyl peptide receptor 1 agonism selectively suppresses mitochondria-driven neutrophil extracellular trap formation while preserving antibacterial immunity

　　

摘要

背景

创伤发生后释放的线粒体损伤相关分子模式（mtDAMPs）可触发中性粒细胞外陷阱（NET）的形成，进而加重组织损伤并增加继发感染的风险。然而，导致线粒体诱导NET形成的机制，以及是否能在不损害抗菌防御能力的情况下选择性地调节这一反应，目前仍不清楚。

方法

我们通过体外、体内模型以及使用创伤患者血浆的离体实验，研究了线粒体诱导NET形成的机制。中性粒细胞被暴露于完整的线粒体或线粒体成分中，同时评估了Toll样受体9（TLR9）、甲酰肽受体1（FPR1）、PAD4、NOX2、p38α和STAT6的作用。在先注入腹腔线粒体再引发金黄色葡萄球菌肺炎的双重打击体内模型中，测试了合成型FPR1激动剂FPRA14对NET形成及中性粒细胞抗菌功能的影响。

结果

完整线粒体通过同时激活TLR9和FPR1来诱导NET形成，这一过程依赖于PAD4、NOX2和p38α信号通路。线粒体蛋白的完整性对这一反应很重要，可能是通过保护线粒体DNA免于降解并促进TLR9的激活来实现。虽然单独的FPR1激活不足以驱动NET形成，但它具有浓度和时间依赖性的调节作用：低水平激活会促进NET形成，而更强的激活或预先暴露引发的信号传导则可通过受体脱敏作用抑制NET形成。在体外及双重打击小鼠模型中，FPR1激动剂FPRA14能够减少线粒体诱导的NET形成，同时保持中性粒细胞的抗菌功能，包括NET形成、吞噬作用、活性氧生成、杀菌能力以及感染控制能力。p38α是NET形成的正调控因子，而STAT6则是负调控因子。

讨论

这些研究结果表明FPR1是病理状态下线粒体诱导NET形成的关键调控因子，提示选择性降低FPR1受体敏感度可能在不影响宿主防御能力的前提下抑制过度无菌性炎症。这项工作拓展了目前对中性粒细胞中mtDAMP信号传导的理解，也为通过预防性应用FPR1激动剂来限制创伤或手术后的炎症性组织损伤提供了理论依据。

结论

线粒体诱导的NET形成依赖于TLR9/FPR1信号通路，可通过应用FPR1激动剂来减少其形成，且不会影响抗菌免疫功能。FPRA14有望成为限制创伤或手术后有害无菌性炎症的一种策略。