通过激活乳腺癌细胞中的自噬作用，肽类物质可诱导低级别恶性乳腺肿瘤消退

《Molecular Medicine》：A peptide-induced regression of low-grade malignant breast tumor via activation of autophagy in breast cancer cells

　　

摘要

近年来，肽类因其在对多种疾病的治疗中的作用以及几乎无显著副作用而受到广泛关注。肽类是短链氨基酸，可通过化学方法合成且纯度很高，因此具有很高的有效性、精准性以及安全性。目前，仅有少数人工合成的肽类被证实具有诱导自噬的特性。在这些肽类中，仅有极少数被证明可以通过调节自噬发挥抗肿瘤作用，但大多数缺乏对目标细胞的特异性。本研究旨在探讨血凝素蛋白酶（HAP）通过非经典途径激活蛋白酶活化受体1（PAR1）来调控自噬的机制。与凝血酶通过mTOR信号通路促进细胞增殖的经典激活方式不同，HAP诱导的非经典激活会降低mTOR的活性，从而在雌激素受体阳性/孕激素受体阳性/HER2阴性（ER+/PR+/HER2-）和三阴性（ER-/PR-/HER2-）乳腺癌细胞中引发自噬。这种非经典激活会在PAR1上产生一个N端序列，当这一序列被合成肽模拟时，就能在体外独立于HAP的作用在乳腺癌细胞中诱导自噬。进一步在低级别恶性乳腺肿瘤的BALB/c小鼠模型中的体内实验表明，该肽诱导的自噬可显著抑制肿瘤生长并延缓其进展。重要的是，正常健康的乳腺上皮细胞中不存在PAR1表达，这使得该肽能够选择性地作用于PAR1表达相对较高的乳腺癌细胞，凸显了其作为治疗低级别恶性乳腺肿瘤候选药物的潜力。这些研究结果为利用能靶向高PAR1表达的乳腺癌细胞的合成肽激活自噬提供了重要见解，同时也首次展示了肽介导的低级别恶性乳腺肿瘤靶向疗法。

图形摘要

该图展示了HAP通过非经典途径激活PAR1进而诱导自噬的潜在分子机制。HAP会在PAR1的特定位置将其切割，从而生成一个N端序列PAFISED（在人类中），该序列可作为连接配体进而激活PAR1。PAR1被激活后，会通过非经典途径启动下游G蛋白介导的信号通路，进而抑制MAP激酶的活性，最终阻碍mTOR信号的传导。mTOR活性的下降与AMPK磷酸化的增强共同促使AMPK-ULK1-BECN1信号通路的激活，最终引发自噬。

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