Zaprinast可改变CD4? T细胞的代谢重编程，从而在体外逆转HIV-1的潜伏状态

《Retrovirology》：Metabolic reprogramming of CD4? T cells by Zaprinast induces HIV-1 latency reversal ex vivo

　　

摘要

背景

尽管有抑制性抗病毒治疗，HIV-1在记忆CD4⁺ T细胞中的潜伏状态以及病毒库的持续存在仍然是实现治愈的重大障碍。HIV-1的持续存在得益于病毒调控机制与宿主细胞环境之间的动态相互作用。在免疫代谢学与病毒学的交叉领域中，静息CD4⁺ T细胞的静态代谢特征——即氧化磷酸化与有氧糖酵解之间的平衡——为潜伏病毒库的长期存在提供了条件。现有的“冲击并杀灭”策略在临床上的效果有限，部分原因在于代谢限制影响了病毒的充分活化。针对代谢环节来克服这一障碍可能会提供一种辅助性的治疗途径。

研究结果

我们研究了线粒体丙酮酸载体抑制剂（MPCi）Zaprinast能否重新编程CD4⁺ T细胞的代谢并促进潜伏状态的逆转。在多种基于原代T细胞的HIV-1潜伏模型中，Zaprinast能够适度且可重复地提高HIV-1基因表达及病毒颗粒的产生，包括在从接受抗逆转录病毒治疗的个体体内培养的循环病毒库中。代谢分析显示出现两相反应：最初是线粒体呼吸的短暂抑制，随后代谢状态从以氧化磷酸化为主转变为以糖酵解为主，同时线粒体功能得以保持。Zaprinast对静息CD4⁺ T细胞的这种代谢重编程是可逆的，且不会损害细胞存活率，也不会引发非特异性T细胞激活或增殖，更不会增加活性氧水平。

结论

这些结果表明，选择性地针对静息CD4⁺ T细胞的静态代谢状态，可以在不损害细胞完整性的情况下促进HIV-1的活化。本研究认为，通过重新编程宿主代谢是一种有望增强潜伏状态逆转并补充现有治愈策略的方法。我们的研究为宿主代谢状态在控制病毒持续存在中的作用提供了新见解，同时也凸显了代谢干预在HIV-1根除研究中的应用潜力。