小鼠胚胎干细胞中异染色质的可逆调控是三维基因组相互作用遗传变异的根源

《Genome Biology》：Trans-regulation of heterochromatin underlies genetic variation in 3D genome contacts in mouse embryonic stem cells

　　

摘要

背景

遗传变异会驱动表型多样性以及疾病易感性的差异。转录作用的遗传变异能够协调全基因组的染色质变化，但这种远距离调控的分子机制至今仍不清晰。在此，我们利用小鼠遗传学的研究方法，探讨转录作用位点上的遗传变异如何调控三维（3D）染色质相互作用。

研究结果

通过HiChIP技术分析C57BL/6J和DBA/2J胚胎干细胞中的调控元件之间的染色质接触情况，我们发现了4,962种品系间差异性相互作用。其中71%与染色质可及性数量性状位点（QTL）存在重叠，这说明相互作用变异具有较高的遗传性。这些差异性相互作用会导致染色质状态和基因表达的协同变化，较强的相互作用与更高的染色质可及性和转录活性相关。值得注意的是，受转录作用调控的位点具有独特的染色质特征，即较弱的相互作用多出现在H3K9me3标记的异染色质中。对F1杂交子的分析显示出了显性的抑制效应，这与异染色质介导的转录作用调控一致。为了验证这一机制，我们培育了交换转录作用QTL区域的互为同源的小鼠品系。通过对同源胚胎干细胞系的整合多组学分析，我们发现该位点能够协调数百个调控元件处的H3K9me3、H3K27ac、染色质可及性以及3D相互作用，其中73–94%的结果与QTL定位得出的方向性预测相符。染色质沉积的功能影响也通过受转录作用调控的基因表达变化得到了证实。

结论

本研究确立了异染色质形成是小鼠胚胎干细胞中转录作用调控的核心特征，为理解早期发育过程中染色质状态的遗传变异如何在保持关键发育程序的同时产生表型多样性提供了理论框架。