间充质干细胞分泌的BDNF通过激活PI3K/AKT通路，缓解老年小鼠卵母细胞中减数分裂进程的加速

《Stem Cell Research & Therapy》：BDNF secreted by mesenchymal stem cells ameliorates the accelerated meiotic progression in aged mouse oocytes by activating the PI3K/AKT pathway

　　

摘要

背景

卵子染色体非整倍性是导致年龄相关生育能力下降的重要原因，但目前尚无有效的治疗方法。负责维持卵子染色体完整性的纺锤体组装检查点（SAC）可能会随着年龄增长而功能受损，其主要表现为减数分裂进程异常加速。在本研究中，我们探讨了间充质干细胞分泌物（MSC-sec）在通过减缓老年小鼠卵子的减数分裂加速来降低染色体非整倍性方面的作用、有效成分及分子机制。

方法

将MSC-sec加入卵子培养基中，通过分析减数分裂过程、染色体排列以及SAC蛋白BubR1和ZW10的表达与定位，评估其对老年卵子的影响。通过使用抑制剂LY294002验证了PI3K/AKT通路的关键作用。此外，还利用外源性脑源性神经营养因子（BDNF）或BDNF中和抗体来确定MSC-sec中的有效成分。作为BDNF受体激动剂的7,8-二羟基黄酮（7,8-DHF）的体外作用通过PI3K/AKT和ERK1/2通路活性、减数分裂进程及染色体非整倍性检测来验证，而其体内作用则通过腹腔注射后的卵子质量及早期胚胎发育情况来评估。

结果

MSC-sec能够改善老年小鼠卵子中因年龄导致的减数分裂加速现象，并增加卵子着丝粒处BubR1和ZW10的表达。MSC-sec处理可激活老年卵子中的PI3K/AKT通路，而该通路的作用可被PI3K抑制剂LY294002阻断。研究表明BDNF是MSC-sec中能够减缓减数分裂进展的有效成分。体外应用7,8-DHF可有效缓解老年卵子的减数分裂加速现象并降低染色体非整倍性发生率，其效果与BDNF类似。而在体内实验中，7,8-DHF能显著提升老年小鼠卵子的质量及早期胚胎的发育状况。

结论

我们发现，间充质干细胞分泌的BDNF可通过激活PI3K/AKT通路来改善老年小鼠卵子的减数分裂加速问题，这一作用可能源于SAC功能的改善。本研究阐明了MSC-sec用于缓解老年卵子染色体非整倍性的分子机制及有效成分，为将BDNF或其替代物7,8-DHF应用于提高老年女性卵子的质量及发育潜力提供了实验依据。

图表摘要

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