急性胰腺炎期间胰腺导管损伤中HBO1介导的LAMB1表观遗传调控

《European Journal of Medical Research》：HBO1-mediated epigenetic regulation of LAMB1 in pancreatic ductal injury during acute pancreatitis

　　

摘要

背景

急性胰腺炎是一种炎症性疾病，其特征是胰腺酶异常激活，从而导致自身消化、坏死和全身性炎症。尽管在液体复苏、营养支持以及微创干预方面已有改进，但由于对其分子机制的了解有限，目前仍缺乏有效的靶向疗法。越来越多的证据表明，外分泌导管系统的主要结构成分——胰腺导管上皮细胞，在急性胰腺炎早期屏障功能受损及炎症加剧过程中起着关键作用。

方法

从接受内镜逆行胆胰管造影的急性胰腺炎患者身上采集胰液样本。利用人类胰腺导管上皮细胞建立了体外胰液刺激模型。通过转录组分析识别差异表达基因，随后通过分子实验和动物实验进行功能验证。采用Western blotting、免疫荧光、流式细胞术以及mRFP-GFP-LC3检测方法来评估细胞凋亡和自噬情况。同时利用青霉素诱导的大鼠急性胰腺炎模型来验证体内实验结果。

结果

转录组分析显示，细胞外基质与受体相互作用通路显著活跃，而在经胰液处理的胰腺导管上皮细胞中，层粘连蛋白β1亚基（LAMB1）的表达明显下降。LAMB1表达受抑会导致细胞存活率降低、自噬过度以及细胞凋亡增加，而LAMB1过表达则能缓解这些现象并恢复上皮细胞功能。此外，研究发现，在接触胰液后，组蛋白乙酰转移酶HBO1（KAT7）的表达也会下降，同时H3K14ac、H3K18ac、H3K27ac、H4K5ac、H4K8ac和H4K12ac位点的组蛋白乙酰化水平也会降低。HBO1过表达可恢复经胰液处理细胞中的LAMB1表达，这表明HBO1相关的组蛋白乙酰化变化可能与LAMB1表达存在关联。CUT&RUN-qPCR进一步显示，HBO1在LAMB1启动子区域富集，这种富集会在胰液刺激下减弱，但可通过HBO1过表达部分恢复。

结论

LAMB1可能在急性胰腺炎导致的胰腺导管上皮损伤中起到保护作用。胰液刺激会促使LAMB1和HBO1表达下降，进而导致细胞凋亡加剧和自噬过度，而恢复LAMB1表达则能减轻这些与损伤相关的改变。这些研究结果支持急性胰腺炎期间胰腺导管损伤存在与启动子相关的HBO1–LAMB1表观遗传调控机制。