血红蛋白–白蛋白–淋巴细胞–血小板(HALP)评分对川崎病患儿静脉注射免疫球蛋白(IVIG)耐药的预测价值

《Italian Journal of Pediatrics》：Predictive value of the hemoglobin–albumin–lymphocyte–platelet score for intravenous immunoglobulin resistance in children with Kawasaki disease

　　

摘要：背景　静脉注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin, IVIG)耐药是川崎病(Kawasaki disease, KD)患儿的重要临床难题，与冠状动脉病变(coronary artery lesions, CALs)风险增加相关。早期识别IVIG耐药高危患者具有重要临床意义。方法　回顾性收集2018年1月至2023年12月安徽省立医院KD患儿的临床资料。采用多因素Logistic回归分析KD患儿IVIG耐药的独立危险因素。进一步行亚组分析及限制性立方样条(restricted cubic spline, RCS)以可视化血红蛋白–白蛋白–淋巴细胞–血小板(hemoglobin–albumin–lymphocyte–platelet, HALP)评分与IVIG耐药的剂量–反应关系。采用受试者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲线及决策曲线分析(decision curve analysis, DCA)评估HALP评分的预测效能，并通过Bootstrap重抽样进行内部验证。结果　共纳入598例患儿，其中58例(9.7%)为IVIG耐药。IVIG耐药患儿HALP评分显著更低，低HALP评分是IVIG耐药的独立危险因素，该关联在按年龄、性别及不完全川崎病(incomplete KD, IKD)定义的各亚组中均一致。HALP评分预测IVIG耐药的受试者工作特征曲线下面积(area under the curve, AUC)为0.854，优于中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil?to?lymphocyte ratio, NLR；AUC＝0.751)、血小板与淋巴细胞比值(platelet?to?lymphocyte ratio, PLR；AUC＝0.793)及系统性免疫炎症指数(systemic immune–inflammation index, SII；AUC＝0.759)。DCA显示当阈值概率在0.02～0.63时HALP提供更大净获益。亚组ROC提示HALP在≤6月龄患儿(AUC＝0.934)及≥48月龄患儿(AUC＝0.947)中预测价值更高。结论　HALP评分与KD患儿IVIG耐药独立相关，对早期危险分层具有良好预测性能，尤其在≤6月龄及≥48月龄患儿中。作为一种简便易得的生物标志物，HALP评分可作为儿科常规临床实践中有用的辅助工具。

论文解读：血红蛋白–白蛋白–淋巴细胞–血小板(HALP)评分对川崎病患儿静脉注射免疫球蛋白(IVIG)耐药的预测价值

研究背景与意义

川崎病(Kawasaki disease, KD)是一种主要累及5岁以下儿童的急性全身性血管炎，是儿童获得性心脏病的主要病因之一。标准治疗为静脉注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin, IVIG)联合阿司匹林，可将冠状动脉病变(coronary artery lesions, CALs)风险显著降低，但仍有约10%～20%的患儿表现为IVIG耐药（即首剂IVIG后持续或反复发热），此类患者发生CALs乃至冠状动脉瘤的风险明显增高。目前常用的Kobayashi评分及Egami评分在不同人群中存在异质性，而新型血清标志物如血清淀粉样蛋白A(serum amyloid A, SAA)、铁蛋白、五聚素3(pentraxin 3, PTX3)等因检测成本高难以普及。现有血液炎性复合指标——中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil?to?lymphocyte ratio, NLR)、血小板与淋巴细胞比值(platelet?to?lymphocyte ratio, PLR)及系统性免疫炎症指数(systemic immune–inflammation index, SII＝中性粒细胞×血小板/淋巴细胞)——仅反映炎症负荷，未涵盖疾病相关的营养耗竭状态，预测效能有限。血红蛋白–白蛋白–淋巴细胞–血小板(hemoglobin–albumin–lymphocyte–platelet, HALP)评分是整合营养状态（血红蛋白hemoglobin[HGB]、白蛋白albumin[ALB]）与炎症/免疫状态（淋巴细胞绝对计数lymphocyte[LY] count、血小板计数platelet[PLT] count）的复合指标，已在肿瘤及心血管领域证实有预后价值。本研究旨在探讨HALP评分与KD患儿IVIG耐药的关联及其预测效能，论文发表于《Italian Journal of Pediatrics》。

主要技术方法概述

研究人员回顾性纳入2018年1月至2023年12月安徽省立医院确诊KD且接受标准首剂2 g/kg IVIG治疗的598例患儿，排除资料不全、复发KD、外院首剂IVIG、未接受标准剂量IVIG、合并糖皮质激素/免疫抑制剂治疗及其他免疫或先天性心脏病者。入院24 h内常规外周血常规及生化指标用于计算HALP＝HGB(g/L)×ALB(g/L)×LY(×10⁹/L)/PLT(×10⁹/L)及NLR、PLR、SII。IVIG耐药定义为完成首剂IVIG后>36 h仍持续或再次发热≥38.0℃。采用Shapiro–Wilk检验评估正态性，组间比较用t检验/Mann–Whitney U检验/χ²检验；单因素及多因素Logistic回归筛选独立危险因素；按≤6月龄、>6～<48月龄、≥48月龄行亚组分析与交互作用检验；限制性立方样条(restricted cubic spline, RCS)分析HALP与IVIG耐药的非线性剂量–反应关系；ROC曲线及DeLong检验比较AUC；校准曲线、校准斜率、观察/期望(O/E)比及Brier评分评估校准度，Bootstrap（1000次）内部验证；决策曲线分析(decision curve analysis, DCA)评估临床净获益。

研究结果

临床特征比较(Clinical characteristics of KD patients)

598例KD患儿中IVIG耐药58例(9.7%)，IVIG耐药组CALs发生率显著更高。两组年龄、性别、KD类型（典型/不完全）、发热持续时间无显著差异。IVIG耐药组炎症指标(NLR、PLR、SII、中性粒细胞百分比NE%、C?反应蛋白[C?reactive protein, CRP]、降钙素原[procalcitonin, PCT]、丙氨酸氨基转移酶[alanine aminotransferase, ALT])更高，营养/免疫指标(红细胞计数red blood cell[RBC]、HGB、ALB、血钠Na⁺、淋巴细胞绝对值LY count及HALP评分)更低(P<0.05)；NE绝对值、PLT、平均血小板体积(mean platelet volume, MPV)、红细胞沉降率[erythrocyte sedimentation rate, ESR]、天冬氨酸氨基转移酶[aspartate aminotransferase, AST]、总胆红素(total bilirubin, TB)两组无差异。

多因素Logistic回归与亚组分析(Exploratory multivariable logistic regression analysis and subgroup analyses of IVIG resistance in KD)

多因素Logistic回归显示HALP评分与IVIG耐药独立负相关(OR＝0.920，95% CI：0.892–0.949，P<0.001)，NE%为正向危险因素，RBC为保护因素。亚组分析示HALP与IVIG耐药的负相关在各年龄层、性别及不完全KD(incomplete KD, IKD)中方向一致；年龄分层存在异质性(交互P＝0.004)，≤6月龄(OR＝0.83)及≥48月龄(OR＝0.80)关联强于>6～<48月龄(OR＝0.92)。

HALP与IVIG耐药的非线性分析(Nonlinear analysis between HALP and IVIG resistance)

RCS分析(4个节点位于第5、35、65、95百分位数)显示HALP与IVIG耐药呈非线性剂量–反应关系(非线性P<0.05；总体模型P<0.005)：HALP升高，IVIG耐药风险逐渐下降。

HALP、NLR、PLR及SII对IVIG耐药的预测价值(Predictive value of HALP, NLR, PLR, and SII for KD complicated with IVIG resistance)

HALP的ROC?AUC为0.854(95% CI：0.800–0.908)，最佳截断值25.459（灵敏度74.1%，特异度83.9%）。DeLong检验示HALP的AUC显著高于NLR(0.751，P<0.001)、PLR(0.793，P<0.001)及SII(0.759，P<0.001)。探索性多变量模型(HALP＋NE%＋RBC)的AUC略升至0.865但与HALP单独比较无统计学差异(P＝0.245)。校准曲线吻合良好，Bootstrap校正后校准斜率＝1.00，O/E比＝1.00，Brier评分＝0.066。DCA显示阈值概率0.02～0.63范围HALP较NLR、PLR、SII有更高净获益，支持其临床实用性。年龄亚组ROC：≤6月龄AUC＝0.934(95% CI：0.835–1.000，灵敏度85.7%，特异度88.5%)；≥48月龄AUC＝0.947(95% CI：0.888–1.000，灵敏度83.3%，特异度95.3%)。

讨论与结论总结

研究人员指出IVIG耐药增加CALs风险(约3.89倍)，早期识别有助启动强化治疗（如联用糖皮质激素或环孢素）或及时二线治疗（重复IVIG、糖皮质激素、抗TNF?α制剂如infliximab）。本研究IVIG耐药率为9.7%，与文献相符。HALP整合了KD急性期常见的贫血（炎症→IL?6↑→hepcidin↑→铁吸收↓及红系造血抑制）、低白蛋白血症（急性期蛋白消耗＋血管通透性增加致间质渗漏）及淋巴细胞减少（淋巴细胞向炎症部位迁移）信息，分母PLT虽组间无差异但仍参与反映凝血–炎症轴，因此较单纯炎症指数更能反映"炎症–营养失衡"。亚组分析提示≤6月龄婴儿（母体铁储备依赖、HGB生理偏低）及≥48月龄大龄KD患儿（临床表现不典型、炎症重、CALs风险高）中HALP预测效能更优，可能与这两组人群炎症所致营养耗竭更突出有关。局限性包括单中心回顾性设计、仅取入院首次检验未动态随访HALP变化、少数亚组IVIG耐药例数少致置信区间宽及可能存在过拟合、缺乏外部验证队列。研究人员认为HALP不替代Kobayashi或Egami评分，但可作为简便、基于常规入院检验参数的辅助工具，用于KD患儿IVIG耐药的早期危险分层，指导密切监测或早期附加治疗考量，值得未来前瞻性多中心研究进一步验证。

结论(Conclusions)

低HALP评分与川崎病患儿IVIG耐药独立相关。与常用炎症指数相比，HALP对IVIG耐药具良好预测性能，尤在≤6月龄及≥48月龄患儿中表现优异。作为由常规实验室参数计算的简便生物标志物，HALP评分可作为早期识别IVIG耐药高危患儿的辅助工具，有助于个体化治疗策略制定。需进一步开展前瞻性多中心研究验证其临床效用。