《AAPS PharmSciTech》：Twin-Screw Melt Granulation with Mannitol: High-Drug-Loaded Immediate-Release Tablets of Caffeine
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采用双螺杆挤出机的无溶剂连续熔融制粒法可制备高载药量速释制剂。已知且广泛使用的高分子量疏水性熔融粘合剂会导致片剂机械强度不足，并对片剂的崩解和溶出产生负面影响。因此，本研究旨在探究甘露醇作为浓度为30 wt.%的熔融粘合剂的可行性，并考察双螺杆熔融制粒（TSM
采用双螺杆挤出机的无溶剂连续熔融制粒法可制备高载药量速释制剂。已知且广泛使用的高分子量疏水性熔融粘合剂会导致片剂机械强度不足，并对片剂的崩解和溶出产生负面影响。因此，本研究旨在探究甘露醇作为浓度为30 wt.%的熔融粘合剂的可行性，并考察双螺杆熔融制粒（TSMG）加工温度和螺杆转速对制备具有优异机械性能的高载药量咖啡因速释片剂的影响。研究人员采用含三个中心点的两水平实验设计（DoE）筛选 barrel 温度（T）和螺杆转速（SS）对颗粒及片剂性质的影响。模型药物咖啡因与甘露醇（Parteck? M100）混合后，使用配备 helix feed screw elements 且无模头的 Pharma 11 型挤出机进行双螺杆熔融制粒。研究结果表明，加工条件显著影响原料的固体状态和颗粒质量。在给定加工条件下，甘露醇作为浓度为30 wt.%的熔融粘合剂，被证实是一种适用于制备具有优异机械性能的高载药量速释片剂的高效熔融粘合剂。
该研究以开发高载药量口服固体制剂为背景展开论述。高载药量制剂能够减小片剂整体尺寸，便于患者吞咽，但原料药物通常存在流动性差、可压性不佳等问题，难以直接压片。为改善粉体流动性、防止分层并保证片重和含量均匀度，制粒技术成为必要手段。熔融制粒适用于热稳定性良好的药物，传统批式设备（如高剪切混合制粒机、流化床）因构造限制，所用粘合剂熔点多低于100℃。尽管双螺杆热熔挤出机因连续生产、混合能力强等优势逐渐用于熔融制粒，但所依赖的仍是聚乙二醇（PEG）、泊洛沙姆、脂肪酸及蜡类等低熔点粘合剂，这些高分子量疏水性粘合剂虽能提高制粒效率，却导致片剂机械强度下降，且对片剂崩解和溶出产生负面影响。可溶性聚合物粘合剂虽被报道用于双螺杆熔融制粒，但其形成粘性凝胶会延缓崩解溶出。相比之下，多元醇（polyols）类辅料具有优异的可压性、高水溶性和良好口感，其中甘露醇的熔点适中，但其作为熔融粘合剂的应用尚待深入研究。基于此，研究人员以咖啡因（caffeine）为模型药物，探究甘露醇（30 wt.%）作为熔融粘合剂在双螺杆熔融制粒中的应用，系统考察 barrel 温度（185–225℃）和螺杆转速（60–100 rpm）对高载药量速释片剂的影响。
研究所用的关键技术方法包括：差示扫描量热法（DSC）、粉末X射线衍射（pXRD）、衰减全反射傅里叶变换红外光谱（ATR-FTIR）用于固体状态表征；激光衍射法测定粒径分布（PSD）；光学显微镜进行形态学观察；采用两水平全因子实验设计（DoE，含三个中心点）结合MODDE软件分析工艺参数影响；使用Pharma 11双螺杆挤出机（无模头、helix feed screw elements）进行熔融制粒，通过添加氧化铜示踪测定物料在 barrel 内的停留时间；对颗粒进行筛分分析、松密度与振实密度测定、休止角（AoR）及质量流速测定；最后经外相加入1.3 wt.%硬脂酸镁（MgSt）润滑后，使用STYL'One Nano模拟压片机压制片剂，测定片剂硬度、脆碎度、崩解时限及药物溶出度（USP 2法桨法，pH 1.2，50 rpm，900 mL，UV检测波长244 nm）。
研究结果部分涵盖以下方面：
**原料及物理混合物的固体状态表征**：通过DSC、pXRD和ATR-FTIR分析，证实咖啡因与甘露醇的物理混合物及熔融制粒样品均发生了固体状态变化。DSC显示物理混合物在第一轮加热中出现约165.4℃和204.2℃两个吸热峰，冷却时出现约200.8℃和106.1℃两个放热峰，与单一组分的热行为存在差异；pXRD结果显示物理混合物与"数字混合物"（DM，即理论线性叠加图谱）基本一致，但各熔融制粒样品均明显偏离DM呈现不同图谱，且在最低温最短停留时间（TSMG 185/100）与最高温最长停留时间（TSMG 225/60）条件下均观察到相似的固体状态变化；ATR-FTIR显示物理混合物和熔融制粒样品与单一组分相比主要为峰强度差异而非新峰形成，3200–3500 cm
?1区域表明甘露醇的-OH基团参与相互作用，低波数区域则与咖啡因的C=O和N-CH
3基团有关。综合表明两者存在非共价相互作用，且物理混合物和熔融制粒样品显示改变的 Welch 热特性和降低的结晶度，提示可能存在低共熔样相互作用，该体系属于"药物-粘合剂可混溶且热化学稳定性良好"的I类体系。
**工艺参数对颗粒性质的影响**：DoE分析显示，螺杆转速是影响颗粒粒径的主导因素，较高转速产生较大颗粒；但中心点条件（205℃/80 rpm）下颗粒更大，提示温度与螺杆转速间存在该模型未能捕获的非线性关系。所有熔融制粒样品D
50%在421–601 μm范围内，>400 μm大颗粒比例高，证实有效制粒。松密度和振实密度受温度和螺杆转速共同影响，较低温度减少熔融粘合剂比例，较高螺杆转速因停留时间缩短和颗粒固结效率降低而降低振实密度；当螺杆转速降至60 rpm时，不同温度下振实密度趋于一致。流动性方面，物理混合物不流动，而所有熔融制粒样品均表现良好流动性（8.3–9.4 g/s）和合适的休止角（41.1–43.9°），其中185℃/60 rpm条件流动性最佳，225℃/60 rpm最差，表明温度与螺杆转速间存在显著的正向交互作用。
**片剂机械性能**：所有批次片剂 tensile strength 在1.5–2.3 MPa范围内，表明该配方结合双螺杆熔融制粒法可生产具有优异机械性能的片剂。185℃时 tensile strength 随螺杆转速增加而增大（100 rpm时达2 MPa），225℃时则呈相反趋势（60 rpm时达2.3 MPa最大值），因高温下更完全熔融和更长停留时间（60 rpm时54 s vs. 100 rpm时33 s）促进颗粒固结和 stronger interparticle bonding；中间条件（205℃/80 rpm）为1.7–2 MPa。温度对 tensile strength 呈强正效应，但两参数的交互作用呈负效应。脆碎度均较低（≤0.23 wt.%），且与 tensile strength 负相关（R = ?0.85）。
**崩解与溶出行为**：片剂崩解时限为570–810 s（约9.5–13.5 min），受加工条件影响，高温导致崩解时间延长，225℃/60 rpm时最长（13.5 min），与颗粒致密化和孔隙率降低减少水分渗透有关；中间条件崩解时间最短。所有制剂均表现速释特征（30 min内释放>82%），但释放量随温度和螺杆转速增加而降低，185℃/60 rpm时>91%，225℃时约82%；温度对溶出速率有强负效应，螺杆转速为中等负效应。与蜡类、脂质及高分子量粘合剂相比，甘露醇基片剂因甘露醇较高的 intrinsic dissolution rate 而释放较快，所有制剂45 min内均完全释放。
**放大验证**：采用中间条件（205℃/80 rpm）制得的颗粒制备365 mg大规格片剂（含或不含3 wt.%交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂），tensile strength 为1.7–2.1 MPa，脆碎度可接受（0.7%）。不加崩解剂时崩解时间为18.9 min，加崩解剂后降至7.4 min，表明该配方适用于大规格片剂，但需适量崩解剂以优化崩解性能。
讨论部分总结如下：研究人员成功以甘露醇（30 wt.%）为熔融粘合剂，通过双螺杆熔融制粒制备了高载药量咖啡因速释片剂。加工条件显著影响原料的固体状态和颗粒质量——螺杆转速是影响颗粒表观密度和物料在 barrel 内停留时间的主导因素，进而影响片剂崩解时间；温度则对颗粒流动性和药物释放影响更为显著，推测与温度和转速升高导致颗粒孔隙率降低有关。工艺参数的优化选择使得无需添加崩解剂即可获得速释片剂，最低加工温度和最低螺杆转速为实现即时药物释放的最优条件，而中间条件（205℃/80 rpm）在颗粒性质、片剂机械强度、崩解时间和速释放面达到平衡。该研究发表于《AAPS PharmSciTech》。
