复发-缓解型多发性硬化中脑血管反应性受损与残疾及认知功能的相关性

《Neurological Sciences》：Impaired cerebrovascular reactivity is associated with disability and cognitive performance in relapsing–remitting multiple sclerosis

　　

多发性硬化（MS）为一种慢性自身免疫性中枢神经系统疾病，以炎症、脱髓鞘及神经退行性变为特征，常累及青年成人，导致躯体残疾、认知障碍及生活质量下降。尽管MS传统上被视为自身免疫性炎性疾病，越来越多的证据表明血管功能障碍及微血管病理为MS病理生理学的组成部分。当前数据表明，MS人群心血管疾病的患病率高于年龄匹配的健康对照，且这些因素可能促进疾病进展并加重残疾负担。流行病学数据亦显示MS患者缺血性脑卒中风险增高。此外，尸检研究证实，尽管MS患者系统性动脉粥样硬化负担较低，其脑小血管病负担却不成比例地增加，且血管周围炎症及退行性改变成为除经典脱髓鞘病灶外的关键病理特征，提示脑微血管病理参与加速且不可逆的残疾进展。高级灌注MRI研究一致证实MS存在弥漫性脑低灌注，累及正常表现白质及灰质，且在进展型表型及疾病早期阶段即已出现更为显著的异常。重要的是，灌注异常与更严重的躯体残疾及更差的认知功能相关，且可能先于结构性萎缩出现，提示慢性脑低灌注为MS神经退行性变及认知下降的促发因素。

脑血管反应性（CVR）反映脑血管通过改变动脉阻力以调节脑血流量（CBF）及灌注的能力，以响应血管活性刺激，其为神经血管耦合的重要组成部分。在MS中，炎症过程可能诱导内皮功能障碍，损害血管运动调节，并易导致CVR受损，因内皮细胞通过释放血管舒张因子参与血管舒缩张力的调节。该自身调节机制的破坏可能导致神经元激活期间灌注不足，促进神经元功能障碍及进行性组织损伤，这在其他神经退行性疾病中已得到证实。此外，受损的CVR可能干扰功能网络的完整性及高效通讯，而这对维持正常认知功能至关重要。

CVR可通过多种技术进行评估，包括经颅多普勒（TCD）超声、动态磁敏感对比及动脉自旋标记灌注MRI（在过度换气挑战期间进行），以及基于血氧水平依赖（BOLD）MRI的高碳酸血症范式，后者能够量化区域及全脑脑血管对血管活性刺激的应答。TCD超声提供了一种无创、便捷且实时的CVR评估手段，采用屏气指数（BHI），该指数量化屏气诱导的CO₂介导的血管舒张刺激所引起的CBF速度变化。

尽管关于MS低灌注的MRI证据不断积累，且MS中CVR异常的新兴数据逐渐出现，但CVR在复发-缓解型MS（RRMS）中的受损程度、其对残疾累积及认知功能的临床相关性，以及基于广泛可及的TCD屏气范式的评估仍研究不足。迄今为止，尚无TCD研究在排除了血管合并症的、特征明确的RRMS队列中，证实CVR与神经残疾及认知功能之间的独立关联。因此，本研究旨在：（i）采用TCD衍生的BHI，比较RRMS患者与年龄和性别匹配的健康对照（HC）之间的CVR；（ii）探讨CVR与神经残疾及认知功能之间的关联。

该研究为一项横断面观察性研究，发表于《Neurological Sciences》杂志。研究背景方面，多发性硬化（MS）虽传统上被视为自身免疫性炎性疾病，但越来越多的证据表明血管功能障碍及微血管病理为其病理生理学的内在组成部分。MS患者心血管疾病及缺血性脑卒中风险增高，尸检研究亦发现脑小血管病负担增加。高级灌注MRI证实MS存在弥漫性脑低灌注，且灌注异常与残疾及认知功能相关，可能先于结构性萎缩出现。脑血管反应性（CVR）作为神经血管耦合的关键组分，反映脑血管调节脑血流量（CBF）的能力，在MS中可能因内皮功能障碍而受损，进而导致慢性低灌注、网络连接障碍及认知功能下降。既往TCD研究报道结果不一，且尚无研究在排除血管合并症的RRMS队列中系统评估CVR与残疾及认知的独立关联，因此该研究旨在填补此空白。

研究采用的主要技术方法包括：纳入90例RRMS患者及45例年龄和性别匹配的健康对照样本队列（2:1比例），患者来自单一三级医疗中心神经科，符合2017年McDonald诊断标准；使用经颅多普勒（TCD）超声评估CVR，采用屏气指数（BHI）量化高碳酸血症反应，通过双侧2-MHz探头记录大脑中动脉M1段平均血流速度（MFV），基于基线MFV与屏气后MFV计算BHI；采用简明国际MS认知评估（BICAMS）工具包评估认知功能，包括符号数字模式测试（SDMT）、简明视空间记忆测试修订版（BVMT-R）及希腊词语学习测试（GVLT）；采用扩展残疾状态量表（EDSS）评估神经残疾；使用多变量线性回归模型进行校正分析，层次回归评估BHI对EDSS及SDMT的独立预测作用。

研究结果部分涵盖以下三个方面：

CVR比较：RRMS患者BHI显著低于健康对照组（0.88±0.13 vs. 1.13±0.13；平均差?0.256；95%CI ?0.302至?0.209；p<0.001）。基线MFV及屏气后MFV在RRMS患者中均较低。健康对照中BHI与年龄呈负相关（r=?0.459；p=0.002）。RRMS患者中BHI与年龄呈负相关（r=?0.353；p=0.001），但与病程、疾病修饰治疗（DMT）数量或近期复发无显著关联。

CVR与神经残疾的关联：RRMS患者中较低BHI与更大神经残疾相关（EDSS：ρ=?0.420；95%CI ?0.581至?0.228；p<0.001）。层次回归分析显示，在纳入年龄和病程后（解释25.3%方差），加入BHI改善模型拟合（ΔR2=0.051；p=0.014），BHI与EDSS独立相关（B=?3.07；95%CI ?5.52至?0.63）。进一步纳入DMT数量和近2年复发后，该关联仍存在（B=?3.51；95%CI ?5.82至?1.20；p=0.003），最终模型解释40.1%的EDSS方差（校正R2=0.365）。敏感性分析排除DMT数量后结果一致。

CVR与认知功能的关联：较高BHI与更好的SDMT z评分相关（r=0.503；95%CI 0.331至0.643），亦与BVMT-R z评分相关（r=0.356；95%CI 0.161至0.525），但与GVLT z评分无显著关联（r=0.087）。经Bonferroni校正三认知比较后，SDMT和BVMT-R的关联仍显著。针对SDMT的层次回归显示，在控制EDSS和病程后，BHI仍与SDMT独立相关（B=3.69；95%CI 2.11至5.26；p<0.001），解释额外17%方差（ΔR2=0.17）。敏感性分析额外校正近期复发后结果不变。BHI亦与视空间记忆（BVMT-R z评分）独立相关（ΔR2=0.168；p<0.001）。按DMT类别进行的探索性分析显示，那他珠单抗组BHI数值最高（一线：0.860±0.135；那他珠单抗：0.936±0.124；抗CD₂0：0.862±0.118），但组间差异未达统计学显著性（Welch's F[2,47.89]=3.045；p=0.057），多重比较校正后无阳性发现，且校正EDSS后亦无显著差异。

讨论部分，研究人员指出该研究的双重核心发现：RRMS患者表现出显著降低的CVR，且CVR受损与更大的神经残疾及更差的认知功能（特别是信息处理速度）独立相关。这些发现支持血管功能障碍、残疾负担与认知之间的联系，强化了受损血管储备作为MS病理生理学中超越局灶性炎性活动的临床相关组分的概念。

CVR反映脑血管对血管活性刺激的血管舒张储备能力，支持稳定脑灌注及神经血管耦合。MRI灌注研究一致证实MS存在弥漫性脑低灌注，且低灌注与残疾及认知功能相关，可能先于萎缩出现。空间分析进一步将低灌注与病灶易感性联系起来，慢性病灶优先在低灌注白质区域积累。该研究观察到CVR与EDSS相关，但与近期复发或治疗代理指标无关，这一模式类似于大规模临床数据所证实的复发非依赖性进展（progression independent of relapse activity, PIRA）驱动RRMS罕残疾进展，而非复发相关恶化。因此，降低的血管储备可能通过放大独立于局灶性炎性活动的弥漫性神经退行性过程，贡献于PIRA的生物学基础。

认知障碍在MS各疾病阶段均常见，主要影响信息处理速度和记忆。系统综述将受损的CVR确定为神经退行性疾病认知功能的决定因素。该研究扩展了既往框架，证实CVR在RRMS中受损且与认知功能独立、强烈相关，特别是SDMT（MS最敏感的认知测试），且独立于残疾、病程和近期复发活动。这些结果支持代偿性血流动力学机制失效为MS认知功能障碍的贡献因素。机制上，受损CVR可能反映神经血管单元（NVU）功能障碍及血管舒张储备降低，限制区域血流匹配代谢需求的能力，从而在认知需求任务期间放大"能量衰竭"。

CVR受损的机制可能为多因素性。慢性神经炎症可能通过细胞因子介导的损伤和氧化应激破坏内皮信号和血管运动控制，限制一氧化氮（NO）依赖性舒张并增加血管僵硬度。在此情境下，氧化应激驱动的NO过度产生可能通过内皮和平滑肌脱敏、NO信号下调最终导致CVR降低。反之，活性氧可能清除NO并削弱内皮介导的舒张。星形胶质细胞功能障碍为另一合理贡献因素：MS病灶内反应性星形胶质细胞释放内皮素-1（一种与脑低灌注相关的强效血管收缩剂），而更广泛的星形胶质细胞病理可能进一步损害血流调节。另一非互斥的解释为受损的CVR反映脑自动调节控制障碍。脑自动调节依赖血管平滑肌、内皮信号、神经血管耦合及脑血管张力自主神经调节的整合功能。在MS中，炎性脱髓鞘病灶可能破坏脑干自主神经核团及其与岛叶、前扣带皮层、下丘脑、杏仁核和前额叶区域的上行连接的中央自主神经网络成分，从而改变交感-副交感平衡并损害高碳酸血症或代谢应激期间的动态CBF调节。近期TCD证据表明，更高效的动态脑自动调节与MS中更保留的脑结构及更好的认知功能相关，支持自动调节机制在该疾病中的临床相关性。因此，RRMS中的CVR受损可能源于包括内皮和星形胶质细胞功能障碍的外周/神经血管机制，以及涉及自主神经网络连接改变和脑自动调节衰竭的中枢机制，这些机制可能相互作用降低脑血管适应性、损害神经血管耦合并促进慢性低灌注或代谢需求增加时的能量不足。

研究人员将TCD研究结果与既往文献进行了比较。既往TCD研究报道异质性结果，可能反映方法、生理刺激、疾病表型及对照人群的差异。一些阴性研究采用15秒屏气方案，较常规30秒方案减少CO₂刺激幅度，可能削弱组间差异；部分研究以偏头痛对照（亦表现白质病变）作为比较，可能掩盖MS对血管运动储备的疾病特异性效应。其他采用类似TCD屏气方案的研究报道RRMS中CVR较对照明显降低（BHI 0.87 vs. 1.15），与该研究观察值一致，并提示继发进展型MS表型为CVR降低的独立预测因素。另有研究虽MS与对照间BHI差异未达显著，但证实MS患者存在显著的内皮功能障碍（通过血流介导的舒张评估），为该研究的直接在体观察提供了生物学框架。近期工作还指出MS中的脑血流调节异常亦可能表现为受损的脑自动调节（cerebral autoregulation, CA），自动调节指数与认知结局相关，强调不同TCD衍生血管结构（CVR与CA）可能捕捉神经血管功能障碍的互补方面。

MRI高碳酸血症挑战研究提供了趋同但异质性的证据。采用动脉自旋标记（ASL）CO₂吸入的研究显示MS较对照存在灰质和网络水平CVR弥漫性降低，CVR与病灶负荷和灰质萎缩相关。其他研究虽未找到组间CVR差异，但报告认知受损MS患者较认知保留者CVR显著更低，提示CVR可能与认知状态而非单独诊断更密切相关。采用BOLD-CBF高碳酸血症MRI的研究显示，脑血管树沿线的动脉依从性受损导致神经血管解耦联和神经激活期间CVR降低，动脉CVR在调整病灶负荷、灰质体积和残疾后独立预测处理速度（以反应时间测量）。该TCD研究结果在床边扩展了这些框架，显示降低的BHI具有临床相关性，与RRMS内的SDMT/BVMT表现及残疾相关。此外，扩展病理生理机制的一项近期研究显示MS中的CVR改变主要定位于白质通路，并描述了"血流窃取"现象，即相对保留的血管将血流从血管舒张受损区域分流，导致受累传导束的功能性低灌注，为微血管功能障碍、结构断开连接和认知障碍之间的机制联系提供了依据。

研究结论部分指出，该研究证实RRMS患者较健康个体表现出显著受损的CVR，且受损的CVR与神经残疾和认知功能（特别是信息处理速度）独立相关。通过整合TCD衍生BHI与临床和认知测量，该研究扩展了现有文献，并将受损血管储备确认为MS潜在相关的病理生理学组分，可能由涉及内皮和神经血管单元功能障碍、自主神经网络破坏及受损脑自动调节控制的相互作用机制所介导，在EDSS和认知中具有临床相关性。研究人员假设CVR受损可能导致代谢需求期间无效的血流募集，从而促进神经元功能障碍和丢失，并贡献于PIRA、认知下降及MS特征性弥漫性神经退行性过程。这些观察可能支持CVR作为弥漫性疾病负担和复发非依赖性进展的候选生物标志物。

该研究的关键优势包括：大样本TCD评估CVR的临床稳定RRMS患者、与对照的仔细匹配、排除血管合并症、临床稳定期评估以最小化复发/激素混杂；相对年轻且无血管风险的队列通过最小化年龄相关或系统性血管病理的混杂增强了发现的特异性；标准化、临床可行的屏气方案及重复双侧测量增强了可重复性和转化潜力；TCD的低成本、无创特性支持多中心和纵向应用的可扩展性。局限性包括：横断面设计无法推断因果；TCD的操作者依赖性及基于速度的特性；未纳入直接自主神经功能测量（如心率变异性频谱分析或深呼吸呼吸性窦性心律失常），无法直接评估自主神经失调对CVR受损的贡献；缺乏同步MRI数据，无法评估病灶负荷、萎缩、灌注异常及病灶拓扑学，特别是脑干或其他中央自主神经网络病灶可能差异性地影响脑血管调节；研究仅限于RRMS，结果不能推广至进展型MS表型。未来需要整合TCD和MRI基础CVR与结构、灌注和功能成像、病灶演变及认知轨迹的纵向研究，以确定受损血管储备是否先于进展并预测PIRA或认知下降。靶向内皮功能或脑血管健康的干预试验可能进一步明确因果关系并开辟治疗途径。临床上，将CVR指标纳入风险分层框架可能有助于识别对隐匿性进展和认知下降易感的患者，超越明显的炎性活动。