《Rheumatology International》：Stress exposure prior to diagnosis and clinical characteristics in systemic lupus erythematosus: a cross-sectional study
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心理应激与自身免疫病的发病及病程进展密切相关，但关于系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE）诊断前应激暴露与疾病后续病程之间关系的数据仍较有限。研究人员评估了SLE诊断前心理应激与后续疾病特征之间的关联。该研究为横断
心理应激与自身免疫病的发病及病程进展密切相关，但关于系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE）诊断前应激暴露与疾病后续病程之间关系的数据仍较有限。研究人员评估了SLE诊断前心理应激与后续疾病特征之间的关联。该研究为横断面研究，纳入2019年11月至2022年12月期间在一家三级医院接受治疗的成年SLE患者。通过Holmes-Rahe社会再适应评定量表（Holmes-Rahe Social Readjustment Rating Scale, 生活变化单位life change units, LCU）评估SLE诊断前两年内的应激暴露情况，并分为低（<150）、中（150–299）、高（≥300）三个等级。收集临床表型、合并症、疾病活动模式、患者报告结局及器官损害等数据。采用logistic回归模型分析应激水平与各结局指标之间的关联。研究共纳入140例患者（女性占90.7%；诊断时中位年龄35.5岁）。46%的患者报告存在中至高度应激暴露（LCU≥150）。与低应激暴露组（<150 LCU）相比，高应激暴露组（≥300 LCU）患者的抑郁（62.5% vs. 28.0%；p=0.002）、高血压（54.2% vs. 24.0%，p=0.006）及肥胖（12.5% vs. 0.0%，p=0.013）发生率显著更高，且疲劳负担更重（中位数68.7 vs. 46.9，p=0.005）。高应激暴露与抗磷脂综合征（OR 6.3，95% CI 1.4–28.8）、抑郁（OR 4.3，95% CI 1.6–11.3）以及较低的长病程静止期可能性（OR 0.22，95% CI 0.07–0.7）相关。高应激暴露患者更常认为应激与疾病发病（100% vs. 71.7%，p=0.006）及病情复发（flares）（100% vs. 69%，p=0.006）有关。SLE诊断前 elevated 应激水平与合并症及不良疾病模式相关。这些发现强调了心理应激在SLE中的临床相关性，并支持开展前瞻性研究以探讨其与疾病病程的关系。
## 研究背景、问题与意义
系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE）是一种慢性多系统自身免疫性疾病，以免疫调节异常、自身抗体产生、免疫复合物形成、自身反应性T细胞活化及促炎细胞因子释放为特征。越来越多的证据表明，心理应激与自身免疫病的发病及病程进展密切相关。应激定义为个体遭遇生活变化或需求挑战其适应能力时产生的躯体或情绪反应，慢性应激可导致或加重多种健康问题。Holmes-Rahe应激评估量表是研究应激对疾病影响的工具，涵盖过去一年内43种不同生活事件，累积得分对应随后两年发生应激相关疾病的风险。
既往研究已证实应激与多种自身免疫病相关：类风湿关节炎女性患者在症状出现前一年应激水平常升高，55%的患者将发病与特定应激事件相关联；银屑病关节炎患者较其他皮肤病患者报告更多早期生活应激事件。在SLE领域，患者常报告应激先于病情复发，创伤后应激障碍（post-traumatic stress disorder, PTSD）患者发生SLE的风险是无PTSD者的2–3倍，人际关系问题也与糖皮质激素剂量增加相关。动物实验显示，社会心理应激可能加重狼疮肾炎模型的肾脏损伤。尽管既往研究已发现应激与SLE临床进展相关，但该关系尚未被良好量化。因此，该研究旨在测量SLE诊断前两年内的应激水平，并评估其与疾病活动模式、临床表型、合并症及患者报告结局的相关性。该论文发表于《Rheumatology International》。
## 关键技术方法
该研究采用横断面设计，遵循加强流行病学中观察性研究报告规范（Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology, STROBE）指南，纳入尼科西亚总医院风湿免疫科2019年11月至2022年12月期间诊治的SLE患者，样本需符合美国风湿病学会（American College of Rheumatology, ACR）和/或SLE国际合作诊所（Systemic Lupus International Collaborating Clinics, SLICC）-2012年SLE分类标准，且诊断年龄≥18岁。研究经塞浦路斯国家生物伦理委员会批准。
应激暴露评估采用Holmes-Rahe社会再适应评定量表进行量化，该工具包含43项需不同程度社会适应的生活事件，每项赋予"生活变化单位"（Life Change Unit, LCU）评分，累积评分≥300提示随后两年疾病风险升高，≤150则提示风险较低。研究将患者分为高应激组（LCU≥300）、低应激组（LCU<150）和中度应激组（LCU 150–299）。数据收集涵盖人口学特征、病史、SLE临床表现及并发症、实验室参数、疾病活动标志物及疾病活动模式（缓解-复发型、慢性活动型、长病程静止期），后者基于医师评估和患者报告的病程分类。
患者报告结局工具包括：狼疮生活质量问卷（Lupus Quality of Life questionnaire, LupusQol）、患者健康问卷-9（Patient Health Questionnaire, PHQ-9）、医师总体评估（Physician Global Assessment, PhGA）、患者总体评估（Patient Global Assessment, PGA）、雌激素在狼疮中的安全性-系统性红斑狼疮疾病活动指数（Safety of Estrogens in Lupus Erythematosus National Assessment-Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index, SELENA-SLEDAI）及SLICC/ACR损害指数（SDI）。抑郁定义为PHQ-9评分≥10，器官损害定义为SDI≥1，活动性疾病定义为SELENA-SLEDAI≥4。
统计分析采用SAS 9.4软件，连续变量以均数±标准差或中位数（四分位距）表示，组间比较采用ANOVA或Kruskal-Wallis检验；分类变量以频数（%）表示，采用χ2检验或Fisher精确检验。以高应激组（≥300 LCU）为自变量、低应激组（<150 LCU）为参照组，构建logistic回归模型评估应激暴露与临床结局的关联，校正诊断年龄和性别。
## 研究结果
**人口学特征**：共纳入140例SLE患者，女性占90.7%，诊断时中位年龄35.5岁，症状出现至诊断的中位时间为1年，研究入组时中位病程8.5年。最常见的临床表型及合并症为狼疮肾炎（18.6%）、皮肤型SLE（7.9%）、干燥综合征（7.1%）、抗磷脂综合征（6.4%），多数患者（54.3%）无重叠综合征。
**应激性生活事件暴露**：诊断前两年中，54%患者处于低应激水平（LCU<150），29%为中度（LCU 150–299），17%为高度（LCU≥300）。高应激组与低应激组在性别分布和年龄上无显著差异。最常见应激事件为睡眠习惯重大改变（28.6%）、财务状况变化（25%）、工作时间或条件改变（23.6%）、近亲死亡（21.4%）及饮食习惯重大改变（20.7%）。
**应激暴露与临床特征及合并症的关联**：与低应激组相比，高应激组在入组时的疾病活动度或累积损害指标（SELENA-SLEDAI评分、SLICC/ACR损害指数、PGA、自评健康、PhGA）方面无显著差异。但高应激组肥胖（12.5% vs. 0.0%，p=0.013）、高血压（54.2% vs. 24.0%，p=0.006）和抑郁（62.5% vs. 28%，p=0.002）发生率更高，LupusQol疲劳维度得分更低（中位数46.9 vs. 68.7，p=0.005）、身体形象维度得分更低（中位数65.6 vs. 91.6，p=0.021），提示疲劳和身体形象对其生活影响更大。
就SLE临床表现而言，高应激组眼科（54.2% vs. 33.3%，p=0.07）、皮肤（95.8% vs. 77.3%，p=0.06）和心脏（13% vs. 7%，p=0.40）受累更常见，但未达统计学显著性。SLE相关合并症方面，高应激组抗磷脂综合征发生率更高（20.8% vs. 4%，p=0.019），高应激组流产率较高但未达统计学显著性（39.1% vs. 24.1%，p=0.18）。
**应激暴露、疾病活动模式与患者信念**：疾病活动模式方面，高应激组长病程静止期可能性更低（17% vs. 48%，p=0.007），慢性活动性疾病更常见（8% vs. 4%，p=0.59，未达显著性）。高应激组更常认为应激与疾病发病（100% vs. 71.7%，p=0.006）及病情复发（100% vs. 69%，p=0.006）相关。
**多变量logistic回归**：校正诊断年龄和性别后，与低应激组相比，高应激组发生抗磷脂综合征的风险更高（OR=6.3，95% CI 1.4–28.8；p=0.017），抑郁风险更高（OR=4.3，95% CI 1.6–11.3；p=0.003），且具有长病程静止期SLE的可能性更低（OR=0.22，95% CI 0.07–0.7；p=0.010）。
## 讨论部分总结
该研究首次定量评估SLE诊断前两年内的社会心理应激暴露，并探讨其与疾病表型、活动模式及患者报告结局的关系。约半数SLE患者在诊断前两年内暴露于中至高度心理应激，且高应激暴露与更高合并症发生率（抑郁、疲劳、高血压、肥胖和抗磷脂综合征）以及较低的长病程静止期可能性相关。
该发现与既往将心理应激与自身免疫病病程相联系的文献一致。流行病学研究证实，PTSD等应激相关障碍患者自身免疫病风险增加。既往SLE研究多依赖患者报告的应激与复发的关联，或感知应激与疾病活动的关联，而未评估诊断前特定时期的应激暴露。该研究通过验证性工具量化诊断前应激，并系统考察其与疾病表型的关系。
高应激暴露与患者报告结局（抑郁、疲劳、身体形象）的关联尤为重要，因为这些表现严重影响SLE生活质量。纵向研究显示感知应激在SLE相关疲劳中起重要作用，应激降低与疲劳显著减轻相关；横断面研究亦发现Holmes-Rahe量表评分与SLE疲劳严重度显著相关，提示SLE疲劳并非仅由炎症活动驱动，而是受应激强烈影响。高应激暴露患者身体形象评分更差，可能与可见病变、治疗效应及体重变化相关；该队列中高应激组肥胖更普遍，可能进一步影响身体形象相关生活质量。
除神经精神症状外，高应激暴露与高血压、肥胖发生率更高相关。慢性心理应激促进交感神经系统激活、儿茶酚胺分泌增加，导致高血压；也与不良适应性行为（如不良饮食模式）相关，进而导致肥胖。这些因素可能加重SLE已升高的心血管代谢风险。虽无法建立因果关系，但诊断前应激暴露可能识别出合并心血管并发症风险增加的SLE患者亚群。
关键发现为高应激暴露与抗磷脂综合征的关联。既往研究显示，临床非活动期SLE患者中，抑郁和焦虑增加与抗磷脂抗体及纤溶受损相关生物标志物相关，提示发病前应激可能与SLE患者促血栓免疫特征相关。但需注意，该队列未记录抗磷脂综合征诊断时间，部分患者抗磷脂综合征可能先于SLE诊断，从而引入混杂；且该发现应谨慎解读，因事件数较少、置信区间较宽。
应激暴露也与疾病活动模式相关：高应激患者长病程静止期可能性更低。既往研究多基于患者报告或感知应激与症状加重的关联，该研究扩展了这些发现，证明诊断前量化应激暴露与持续疾病模式相关。高应激患者更常认为应激导致疾病发病和复发，虽这些认知不能证明因果关系，但凸显了患者对应激与疾病关系及日常生活的重视。
神经内分泌通路的应激相关激活可能解释观察到的关联。慢性心理应激激活下丘脑-垂体-肾上腺轴（hypothalamic-pituitary-adrenal axis, HPA）和交感神经系统，导致皮质醇和儿茶酚胺信号改变，影响免疫调节。急性激活主要发挥抗炎效应，而长期应激与适应性不良神经内分泌反应相关，包括HPA轴反馈受损和糖皮质激素受体敏感性降低，这种失调削弱皮质醇的免疫调节作用，与持续促炎细胞因子信号和免疫耐受受损相关。SLE中，实验和临床证据表明这种应激相关神经内分泌-免疫功能障碍为心理应激与免疫激活、自身抗体产生及持续炎症活动之间的联系提供了生物学合理解释。
该发现具有重要临床意义：SLE诊断前心理应激暴露可能帮助识别合并症（抑郁、心血管代谢疾病、抗磷脂综合征）及不良疾病活动模式风险增加的亚组患者。虽无法推断因果关系，但诊断时询问近期生活应激事件有助于早期风险分层和患者咨询。这些发现支持早期SLE管理采取更全面的方法，将社会心理风险评估与传统临床和血清学评估相结合。
研究局限性包括：应激暴露为回顾性评估，可能存在回忆偏倚；单中心研究限制外推性；样本量有限，高应激亚组较小，可能限制统计效能和回归估计稳定性；横断面设计无法建立时序关系和因果推断；未捕获合并症发病时间相对于应激暴露的时间，进一步限制因果解释；无法排除未测量变量（疾病病程、治疗暴露、社会经济因素）的残余混杂；纳入重叠自身免疫病患者可能引入异质性；未前瞻性收集数据，无法评估心理应激与SLE复发的关联；Holmes-Rahe量表虽提供客观生活事件的标准化测量，但未评估个体应激感知、应对策略或心理弹性，这些因素可能调节应激对疾病表型的影响；且采用1967年原始版本，部分项目可能已过时。
**研究结论**：该研究表明，SLE诊断前两年内心社会应激暴露增加与更高合并症发生率、较不良的疾病活动模式及更大的患者报告症状负担相关。这些发现强调了心理应激在SLE管理中的临床重要性。需要进一步研究以确定针对应激的干预措施是否能积极影响疾病轨迹和以患者为中心的结局。
