系统性硬化症相关间质性肺疾病(SSc-ILD)患者长期使用尼达尼布(Nintedanib)的安全性及肺功能稳定作用(2020–2025)：一项来自参考中心的真实世界回顾性研究

《Rheumatology International》：Long-term safety and pulmonary function stabilization with nintedanib in systemic sclerosis-associated interstitial lung disease, 2020–2025: a real-world retrospective study from a reference centre

　　

随机对照试验已证实尼达尼布(Nintedanib)对系统性硬化症相关间质性肺疾病(Systemic Sclerosis-associated interstitial lung disease, SSc-ILD)具有获益且安全性可接受。研究人员评估了真实世界SSc-ILD队列中尼达尼布的长期使用安全性与有效性。回顾性分析本中心2020至2025年间接受尼达尼布治疗的初诊纤维化性或进展性ILD之SSc患者病历。记录尼达尼布启动前12个月及启动后12/24/36个月的用力肺活量占预测值百分比(FVC%)和一氧化碳弥散量占预测值百分比(DLCO%)，采用Wilcoxon符号秩检验进行比较。安全性分析纳入所有接受治疗的患者；有效性分析排除同期新启动免疫抑制治疗者。共51例患者(女性41例；弥漫型SSc 34例；中位年龄53岁，病程中位数6年)接受尼达尼布治疗，中位疗程33个月(范围4–60个月)。腹泻为最常见不良事件，分别导致31%患者减量及14%患者永久停药。合并使用霉酚酸酯(mycophenolate, n=18)、托珠单抗(tocilizumab, n=14)、利妥昔单抗(rituximab, n=1)、霉酚酸酯联合托珠单抗(n=5)或霉酚酸酯联合利妥昔单抗(n=2)者未出现额外安全性信号。此前一年显著下降的FVC%与DLCO%在尼达尼布启动后保持稳定(35例疗效分析者中23例稳定)，24个月时FVC%中位变化+1%，36个月时-3%；DLCO%中位变化24个月时-2%，36个月时-4%，含减量服药者亦然。真实世界数据显示，约半数进展性SSc-ILD患者随访3年内尼达尼布——即便为减量方案——似可稳定肺功能，且与生物制剂联用未见安全顾虑。

论文解读：尼达尼布在SSc-ILD真实世界人群中的长期安全性与肺功能稳定作用

本研究发表于《Rheumatology International》。系统性硬化症(Systemic Sclerosis, SSc)是一种以微血管功能障碍、免疫失调及进行性纤维化为特征的自身免疫性结缔组织病，其相关间质性肺疾病(SSc-associated interstitial lung disease, SSc-ILD)是致病与致死的首要原因，约1/3的SSc相关死亡归因于ILD。部分SSc-ILD表现为进展性纤维化表型，伴肺功能快速下降及高分辨率CT(HRCT)上纤维化病灶增多。尼达尼布(Nintedanib)为细胞内酪氨酸激酶抑制剂，可阻断血小板衍生生长因子(PDGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)及血管内皮生长因子(VEGF)受体信号通路，已在特发性肺纤维化(IPF)及进展性纤维化性间质性肺疾病(progressive fibrosing ILD)中证实抗纤维化疗效，SENSCIS随机对照试验亦显示其可降低SSc-ILD患者用力肺活量(FVC)的年下降率，且可与霉酚酸酯(mycophenolate mofetil, MMF)联用。然而随机试验入组标准严格、随访时间相对有限，关于尼达尼布在更广泛异质人群（尤其联合免疫抑制剂或生物制剂）中长期有效性、治疗持续率及安全性的真实世界数据仍较匮乏。为此，研究人员开展此项单中心回顾性真实世界研究，以明确尼达尼布单药或联合免疫抑制治疗在SSc-ILD患者中的长期安全性与有效性，结果显示尼达尼布在最长3年随访中可稳定约半数患者肺功能，减量不影响疗效，且与生物制剂等联用未增加安全风险，治疗持续率较高，为临床广泛实践提供了循证依据。

研究人员回顾性纳入2020年1月至2025年12月于希腊雅典国立卡波季斯特里安大学Laikon大学附属医院符合2013年EULAR/ACR分类标准的SSc患者，且因新诊断纤维化性ILD或尽管背景免疫抑制仍进展的ILD而接受尼达尼布。进展性ILD参照INBUILD试验标准定义。提取人口学、临床资料及合并用药；记录尼达尼布启动前12个月、基线(启动日)及此后每年一次的肺功能指标——用力肺活量占预测值百分比(FVC%)与一氧化碳弥散量占预测值百分比(DLCO%)。安全性分析集含所有至少服用一剂尼达尼布者，记录不良事件(AEs)、剂量调整及停药；严重性腹泻按CTCAE 3级界定。有效性分析集排除同期新启动免疫抑制剂者以消除混杂，肺功能稳定定义为随访期FVC下降<5%且DLCO下降<10%。连续变量以中位数(最小值–最大值)描述，非正态分布资料不同时点比较用Wilcoxon符号秩检验，组间比较用Mann–Whitney U检验，分类变量用χ2或Fisher确切检验，p<0.05为差异有统计学意义，采用SPSS 29.0分析。研究经伦理委员会批准(编号267/26?04?2021)，获受试者知情同意。

患者特征(Patient Characteristics)

共51例SSc患者(女41例，男10例；弥漫型32例)，中位年龄53岁(18–78岁)，SSc中位病程6年(1–29年)，尼达尼布中位治疗时长33个月(4–60个月)。28例为稳定背景免疫抑制(MMF n=12，托珠单抗 n=10，MMF+托珠单抗 n=3，利妥昔单抗 n=1，MMF+利妥昔单抗 n=2)上加用尼达尼布；11例为尼达尼布单药；12例同步新启免疫抑制(用于疗效分析排除)。启动尼达尼布时22例服糖皮质激素(泼尼松或等效物中位1.25 mg/d)。两组(纳入与排除疗效分析)基线疾病特征及肺功能无显著差异。

安全性(Safety)

51例中腹泻最常见(21例，41%)，其中重度腹泻5例；恶心呕吐5例(10%)。因不良事件减量者19例(腹泻致16例，恶心致3例)，多辅以止泻药或饮食调整。仅2例出现肝酶>2倍正常上限，无其他实验室异常；多数AE发生于治疗最初3个月内。末次随访时36例(70%)仍在服药，其中11例(22%)为减量维持；8例(16%)因AE永久停药(7例腹泻，1例恶心)；另有7例死于癌症2例、呼吸衰竭3例、肾危象1例、麻痹性肠梗阻1例。40例尼达尼布联合免疫抑制(含生物制剂)者未见额外严重不良事件；随访期记录8例上呼吸道感染(对症或抗生素治愈)。

有效性(Efficacy)

排除同期新启免疫抑制(12例)及未完成至少1年治疗因AE或死亡(4例)者后，35例进入疗效分析(15例完成2年、20例完成3年治疗)。尼达尼布启动前一年，中位FVC%由81降至75(p<0.001)，DLCO%由53降至43(p<0.001)。启动尼达尼布后，24个月时FVC%中位78、DLCO%中位45，与基线比保持稳定；完成3年治疗亚组(n=20)基线FVC%中位75、36个月后74.5，DLCO%由43变为45，均示稳定(详见原文表3)。总体35例中23例(66%)肺功能稳定或改善(含7例尼达尼布单药)，12例恶化。减量服药且完成≥2年(n=16)或≥3年(n=7)者同样观察到FVC%与DLCO%的稳定趋势。按SSc病程分层(<5年早期 vs 长病程)，各时点均见稳定效应。

讨论与结论

既往RCT证据支持尼达尼布延缓进展性ILD肺功能下降，但真实世界中长期数据有限。本单中心回顾性研究提供最长至3年的真实世界随访证据：①胃肠道AE(尤腹泻41%、恶心呕吐10%)与SENSCIS及INBUILD试验及其他观察性研究相当，多发生于前3个月，经对症或减量多可控，最终仅16%因AE停药，70%持续服药(中位33个月)，提示耐受性尚可，需注意SSc本身胃肠受累及潜在反安慰剂(nocebo)效应对腹泻报告率的影响；②联合单/双免疫抑制方案(含托珠单抗、利妥昔单抗及MMF联用)未见感染或恶性肿瘤等额外安全信号，支持SSc-ILD中推荐的抗炎+抗纤维化长期联合策略；③启动前显著下降的FVC%与DLCO%在尼达尼布治疗后趋于稳定，约65%(23/35)患者达稳定，此效应持续至3年，且减量服药及长病程患者中也观察到类似稳定作用，提示抗纤维化治疗可能适用于更广泛病程阶段；④局限性含回顾性设计潜在偏倚、样本量偏小、无对照组、长期分析受删失影响(存留者多为耐受好/病情稳者)、未纳入患者报告结局(如St. George's Respiratory Questionnaire)等，结论需谨慎外推。作者认为，该真实世界数据验证了尼达尼布在SSc-ILD(包括与生物制剂联用)中的长期安全性，并显示其可稳定约半数患者肺功能且疗效不受剂量下调影响，支持抗纤维化治疗作为进展性SSc-ILD核心手段；未来需开展纳入标准化方案及患者报告结局的前瞻多中心研究以优化治疗时机、联合策略及AE管理。

结论翻译(Conclusion)：

本真实世界数据证实了尼达尼布在SSc-ILD患者(含与生物制剂联用者)中的长期安全性，及其对肺功能的获益作用，该获益延伸至临床试验窄范畴之外的人群。研究结果强化了抗纤维化治疗作为系统性硬化症进展性纤维化性间质性肺疾病治疗手段的地位。未来需开展含标准化治疗方案及患者报告结局的前瞻性多中心研究，以优化治疗时机、联合策略及不良事件管理。