AJCC第8版分期时代（2018–2022）T1–T4期皮肤黑色素瘤中经组织病理学评估的肿瘤有丝分裂率的预后意义

《Virchows Archiv》：Prognostic significance of histopathologically assessed tumor mitotic rate in T1–T4 cutaneous melanoma in the AJCC 8th edition era (2018–2022)

　　

皮肤黑色素瘤（cutaneous melanoma，CM）是一种具有高度转移潜能的恶性肿瘤，准确的风险分层对于预后判断至关重要。尽管肿瘤有丝分裂率（tumor mitotic rate，TMR）已在AJCC第8版中被移出T1分期标准，但其仍然是反映肿瘤增殖活性的关键指标。本研究利用SEER数据库（2018–2022）评估五级TMR分层在T1–T4各类别中的预后意义，从而对其对疾病特异性生存（disease-specific survival，DSS）的影响进行当代性评估。研究人员从SEER 17数据库（2018–2022）中提取了85,450例年龄≥20岁的恶性CM患者数据。在排除溃疡状态、TMR、分期或生存数据缺失的病例后，将TMR划分为5个层级（0、1、2–3、4–10、>10次有丝分裂/mm²）。统计分析采用IBM SPSS v31.0完成，包括用于比较基线特征的Pearson χ²检验、用于生存估计的Kaplan–Meier曲线，以及用于识别T1–T4各期DSS独立预后因素的多变量Cox回归分析。有丝分裂活性（TMR ≥1）和溃疡分别存在于41.9%和13.7%的患者中。TMR与所有临床病理变量均显著相关（p < 0.001）。多变量分析显示出细致的分期特异性模式：在T1肿瘤中，当TMR为2–3次有丝分裂/mm²时，其作用与溃疡相当，而在≥4次有丝分裂/mm²时则超过溃疡；在T2肿瘤中，溃疡仍是更强的指标。相反，在所有T3和T4类别中，TMR始终优于溃疡。所有T分期中，随着TMR类别升高，DSS风险均呈显著阶梯式上升。研究结果表明，TMR是一个独立预后因素，其影响随T分期而波动，并且常可与溃疡的预测价值相匹敌或超过后者。这些结果支持将多层级有丝分裂报告整合入临床实践，并提示更精细化的TMR分层可能提高未来黑色素瘤预后模型的精确性。

该研究发表于《Virchows Archiv》，聚焦AJCC第8版分期体系实施后的皮肤黑色素瘤（cutaneous melanoma，CM）预后评估问题。CM是皮肤癌相关死亡的主要原因之一，其生物学行为以高度侵袭性和高转移潜能为特征，因此对患者进行准确分层并建立可靠的预后模型具有重要临床意义。既往分期体系主要依据Breslow厚度与表皮溃疡形成（ulceration）进行风险判断，而肿瘤有丝分裂率（tumor mitotic rate，TMR）作为反映肿瘤细胞增殖活性的组织病理学指标，长期被视为重要预后因子。AJCC第7版曾将TMR纳入T1分期标准，第8版则因认为溃疡和肿瘤厚度对疾病特异性生存（disease-specific survival，DSS）的预测更稳定，而将TMR移出T1分期定义。然而，病理报告仍推荐记录TMR，这说明其临床价值并未消失。现有研究还存在若干不足：一方面，许多研究将TMR二分类为＜1与≥1次有丝分裂/mm²，可能削弱其风险区分能力；另一方面，不同分期和不同队列之间异质性明显，限制了TMR在更精细预后模型中的应用。因此，研究人员开展本研究，旨在利用AJCC第8版实施后的SEER真实世界数据，系统评估五级TMR分层在T1–T4各分期中的预后意义，并比较其与溃疡的相对价值。

在研究设计上，研究人员基于SEER 17注册数据库纳入2018—2022年确诊的恶性CM患者，限定年龄≥20岁，并剔除溃疡、TMR、T分期、Nx状态及DSS资料缺失病例，同时排除若干少见或变异组织学类型，以保证分析队列同质性，最终纳入85,450例患者。研究对象限于5种主要组织学亚型，包括恶性黑色素瘤未特指型（NOS）、结节型、恶性雀斑样型、浅表扩散型和肢端雀斑样型。TMR依据国际黑色素瘤数据库及AJCC第8版建议分为0、1、2–3、4–10和>10次有丝分裂/mm² 5组。统计学上，采用Pearson χ²检验分析TMR与基线临床病理变量的关联，采用Kaplan–Meier法和log-rank检验分析生存差异，进一步通过多变量Cox比例风险模型评估T1–T4各分期DSS独立预后因素。样本来源明确，为美国SEER 17人群注册队列。

研究结果部分首先显示，队列总体人口学和临床病理学特征具有明确分布规律。患者中40.9%年龄＞70岁，58.3%为男性，94.4%为White，原发部位以四肢最常见。组织学亚型中浅表扩散型黑色素瘤占比最高。T分期以T1最多，占68.3%；91.7%为N0，1.0%存在M1转移。TMR评估显示，58.1%患者未检出有丝分裂，14.2%为1次/mm²，11.2%为2–3次/mm²，11.5%为4–10次/mm²，5.0%为>10次/mm²；13.7%患者存在溃疡。该结果说明，在AJCC第8版时代的大样本真实世界队列中，TMR异常并不少见，其检出比例明显高于溃疡。

在“TMR类别与临床病理特征的关联”部分，研究人员发现TMR与所有纳入分析的变量均呈显著相关，包括年龄、种族、性别、原发部位、组织学类型、T分期、N分期、M分期、溃疡状态和生存状态（均p < 0.001）。具体而言，更高的TMR类别更常见于高龄、男性、较晚T分期以及伴淋巴结转移的患者，并且随着TMR升高，溃疡发生率和死亡率均明显上升。该部分结果说明，TMR不仅反映增殖活性，还与肿瘤整体侵袭性表型密切相关。

在“Kaplan–Meier生存分析”部分，研究人员进一步证实TMR与溃疡均与DSS显著相关。分层生存曲线显示，在全部T分期中，随着TMR分级升高，DSS呈持续下降趋势，且>10次有丝分裂/mm²组预后最差。与此同时，存在溃疡的患者DSS显著差于无溃疡者。该结果从生存曲线角度直观支持了高TMR负荷和溃疡均为不良预后因素，其中TMR呈现出明显的梯度性风险特征。

在“按T分期的Cox比例风险回归分析”部分，研究人员评估了不同T分期中的独立预后因子。结果显示，高龄（＞70岁）、溃疡、淋巴结受累（N1–N3）和远处转移（M1）在所有分期中均是DSS的不良独立预测因子。远处转移是风险最强因素，在T1期中可使疾病特异性死亡风险增加23.2倍。男性仅在T1期与较差DSS相关；组织学类型仅在T3期具有统计学意义；种族仅在T1期具有统计学意义，均未在全部分期中持续稳定表现。该结果提示，在综合临床病理变量后，TMR和溃疡仍具有独立价值，但其作用强度存在明显分期差异。

在“溃疡与TMR的相对预后权重”部分，研究人员给出了本研究最关键的发现。溃疡在T1、T2、T3和T4期分别使疾病特异性死亡风险增加69.3%、73.9%、22.2%和74.9%，提示其始终是不良因素。但TMR呈现更清晰的剂量—反应关系。以TMR为0次/mm²为参照，T1期中TMR为1、2–3、4–10和>10次/mm²时，死亡风险分别增加50.3%、54.3%、297.3%和361.0%；T2期分别增加25.2%、39.1%、67.1%和63.7%；T3期分别增加57.7%、81.8%、175.0%和209.6%；T4期分别增加181.0%、348.7%、381.5%和435.5%。据此可见，T1期中当TMR达到2–3次/mm²时，其风险水平已接近溃疡，而达到≥4次/mm²时则明显超过溃疡；T2期中溃疡仍是更强预测因素；T3和T4期中，TMR在所有测量层级上均优于溃疡。该结果表明，TMR并非简单的“有/无”变量，而是具有显著阶段特异性和梯度效应的连续性风险指标。

在讨论部分，研究人员认为，本研究强化了这样一个观点：CM的生物学侵袭性更适合通过多层级、分期特异性的有丝分裂活性评估来刻画，而不是通过二元化TMR判断。研究结果与既往SEER研究及其他采用多级TMR分层的研究相一致，并进一步扩展到AJCC第8版实施后的当代队列。与既往常见的二分类或少层级分类相比，五级TMR分层更能揭示随有丝分裂负荷升高而逐步增加的死亡风险。研究还指出，TMR所捕捉的生物学侵袭性并不完全等同于初始疾病播散程度，因为在校正N、M分期后，TMR仍保留独立预后意义。这一发现为未来将更精细的TMR分层重新整合进黑色素瘤预后模型提供了依据。

研究人员同时总结了本研究的优势与局限。优势在于样本量大、来源于人群基础数据库、覆盖T1–T4全分期，并能纳入T、N、M状态、组织学亚型和溃疡等变量进行多变量校正。五级TMR分层也使风险评估更精细。局限则包括SEER数据库回顾性分析固有的编码误差、缺失值和误分类风险；大量缺失溃疡或TMR数据的病例被排除，可能带来选择偏倚；数据库缺乏辅助治疗、全身治疗和复发信息，无法评估其对生存的影响；缺少集中病理复核以及切片数量、高倍视野评估等细节，因此难以控制肿瘤内异质性和观察者间差异；此外，研究基于美国登记系统，其外推性仍需谨慎看待。

研究结论指出：尽管存在上述局限，但凭借大样本量和详尽分期数据，本研究为评估有丝分裂活性相对于溃疡在各T分期中的独立预后价值提供了坚实依据。研究结果最终强调，TMR是一个具有多层级特征且具分期特异性预后权重的指标，提示未来黑色素瘤预后与风险评估模型有必要纳入更为细化的有丝分裂分层。