综述：哺乳中断：PFAS对母乳喂养能力的影响被忽视

《Current Environmental Health Reports》：Lactation Interrupted: PFAS Impact on Capacity to Breastfeed Ignored

　　

本评论旨在探讨全氟和多氟烷基物质（PFAS）暴露与母乳喂养持续时间及乳腺功能之间的关联。研究人员认为，母乳喂养能力易受PFAS暴露影响，并质疑近期监管和临床决策背景是否充分认识到这些重要的公共卫生影响。最新研究显示，在跨地理和社会人口学差异显著的人群中，孕期循环PFAS水平最高者更明显表现为母乳喂养持续时间缩短。此外，毒理学研究表明，乳腺是对PFAS暴露干扰最敏感的组织之一。然而，近期分析（如支持国家一级饮用水法规和临床监测建议的人体健康毒性评估）未能充分将这些数据纳入监管和临床决策中，而这些决策本应同时支持新母亲及其婴儿。总结而言，为更有效地保护公共卫生，研究人员建议将乳腺功能效应（包括母乳喂养持续时间）纳入未来风险评估、监管和临床决策背景。未来毒理学研究（包括常规毒理学测试）应使用当代乳腺发育和功能指标，以更全面评估除全氟辛酸（PFOA）外更多种类PFAS暴露后对乳腺功能的影响。此外，关于母乳喂养的临床建议应承认并解决PFAS暴露个体和社区所表达的特殊关切。

**Introduction**
研究人员指出，所有新母亲都能成功母乳喂养是一种常见误解。母乳喂养常被视为选择，大量研究关注母乳喂养动机相关因素。然而，许多女性因产奶不足而报告哺乳起始困难和非自愿早期断奶，但原因尚不明确。成功哺乳依赖于婴儿需求以及青春期和孕期正常的乳腺组织发育。与其他生物功能类似，产奶量及母乳喂养能力存在显著个体差异。乳腺发育和母乳喂养受复杂激素过程调控，因此易受内分泌干扰化学物质（EDCs）影响。然而，环境化学物质在母乳喂养文献中很少被关注，且适当的乳腺发育和哺乳也常被忽略作为环境化学物质风险评估的终点。全氟和多氟烷基物质（PFAS），也称为“永久化学品”，是一类环境持久性化合物，由于其广泛的工业用途（尤其消费品生产），已在环境和普通人群中广泛检出。关于PFAS与母乳喂养，关注点主要集中于通过母乳从母亲传递给婴儿的PFAS量，以及母乳喂养如何降低母亲体内负荷，这些重要但并非唯一需考虑的问题。跨地理和社会人口学差异显著的人群中，孕期PFAS水平最高者更明显表现为母乳喂养持续时间缩短。毒理学研究也支持PFAS破坏乳腺分化，改变启动哺乳所需的胎盘激素表达，并干扰编码乳蛋白的基因表达。尽管人类和动物研究证据清晰，但乳腺和哺乳的不良效应在正式风险评估或临床指南中很少被承认。本文聚焦于PFAS暴露与母乳喂养效应的关联，并认为母乳喂养能力易受PFAS暴露及其他EDCs影响。

**State of the Science Regarding PFAS Associated Lactation Effects**
母乳对儿童的益处已有充分描述，包括智力提升、感染风险降低及注意缺陷/多动障碍风险降低，且健康益处持续至成年。哺乳对母亲的潜在健康益处常以“重置”假说描述：孕期不良的心脏代谢变化（胰岛素抵抗、高脂血症和内脏脂肪）通过母乳喂养得到改善。相反，无母乳喂养时这些代谢变化持续存在。包含超过20万女性的荟萃分析证实，母乳喂养12个月可预防常见不良心脏代谢健康结局，包括糖尿病风险降低30%和高血压风险降低13%。目前，世界卫生组织、美国儿科学会（AAP）及其他组织建议至少母乳喂养两年或更长时间。然而，美国仅约40%的婴儿在出生后第一年内继续接受母乳喂养。这一较低比率常归因于多种障碍，包括社会文化、医疗、营养和婴儿相关问题（如产奶和衔乳困难），以及平衡工作与家庭责任的挑战。但PFAS及其他内分泌活性物质的暴露也可能导致母乳喂养率低下。迄今已有多项流行病学研究检验多种PFAS暴露与随后的母乳喂养持续时间之间的关联。在2023年的一项包含六项研究的系统综述中，五项研究显示PFAS暴露水平较高者总母乳喂养持续时间较短。这些关联在不同国家和研究设计中均有发现。综述包括来自丹麦、美国、法罗群岛、挪威和瑞典的研究。挪威研究未发现PFAS暴露与母乳喂养缩短之间的关联，而其他研究则发现了关联。全氟辛烷磺酸（PFOS）、全氟辛酸（PFOA）和全氟壬酸（PFNA）的关联最为一致。自该综述以来，又发表了三项关于PFAS与母乳喂养持续时间的研究，均在美国女性中进行。一项研究发现初产妇血清PFAS浓度与3个月和6个月时的停止母乳喂养无关联，而另两项研究中，较高血清PFAS浓度与前9个月内停止任何母乳喂养和6个月前停止纯母乳喂养相关。有人提出PFAS暴露与母乳喂养持续时间之间的关联可能是由混杂因素引起，因为先前生育并长期母乳喂养的女性其血清PFAS浓度降低，且更可能再次长期母乳喂养。然而，多项研究在校正了母乳喂养史和/或产次后仍发现关联，从而最小化了来自先前母乳喂养的混杂风险。这些关联也无法解释为暴露水平较高的女性可能为保护孩子免受母乳中PFAS影响而选择早期停止母乳喂养，因为研究中的女性在哺乳期间并不知晓自身暴露水平。总体而言，多数研究表明PFAS暴露与随后更短的母乳喂养持续时间相关，且不同偏倚结构的研究结果一致性降低了观察关联由混杂或偏倚引起的可能性。例如，瑞典研究将家庭地址作为PFAS暴露的代理（部分家庭地址饮用水中PFAS严重污染），而其他研究均测量母体血清PFAS。使用暴露代理改变了研究偏倚结构，因为先前母乳喂养的混杂无法影响瑞典研究中的家庭地址数据。相反，使用地址数据作为暴露代理可能增加不精确性，从而增加趋向零的偏倚风险。仅有两项研究检验了PFAS暴露与母乳喂养起始之间的关联，一项未发现关联，另一项发现较高PFAS暴露增加未开始母乳喂养的风险。因此需要更多研究来检验PFAS（及其他EDCs）如何影响母乳喂养起始。一般而言，PFAS影响母乳喂养的机制尚未完全明确，但流行病学证据提示PFAS破坏调节产奶量和质量的代谢过程，动物实验表明PFAS破坏乳腺发育。PFAS是已知的内分泌干扰物，乳腺发育和母乳喂养依赖于雌二醇、孕酮和催乳素等激素的平衡。一项流行病学研究检验了孕期PFAS与催乳素浓度的关联，但未发现明确关联。鉴于乳腺发育和哺乳启动与维持的复杂性，可借助动物毒理学研究提供PFAS破坏哺乳潜在机制的进一步数据。在妊娠期或青春期暴露的啮齿类动物控制实验室研究支持流行病学发现。首次报告PFOA暴露导致哺乳功能障碍是在2007年的小鼠研究中。该研究评估了哺乳高峰期和典型断奶时间的乳腺发育。妊娠期母鼠以5 mg/kg/day的剂量暴露于PFOA不同时长。作者发现，任何时长暴露的母鼠均出现发育不全和延迟的乳腺，但暴露时间越长效应越强。数据提示妊娠期乳腺发育可能延迟多达10天。重要的是，作者观察到暴露母鼠所生幼崽体重低于未处理母鼠的幼崽，体重效应在出生后第五天最显著。为了解后代体重效应是否源于母鼠泌乳能力变化或后代吸吮能力变化，作者还评估了妊娠第18天（出生前）的乳腺。对照动物乳腺充满乳汁的肺泡，而PFOA暴露动物则否。这些数据提示PFOA对母鼠泌乳能力产生功能性影响。这些发现在后续研究中得到重复。此外，作者发现PFOA还抑制了发育暴露后代的乳腺发育，提示多代效应。交叉抚育实验表明，早期生命中的任何PFOA暴露（仅妊娠期或仅哺乳期）均可损害乳腺发育。多个小鼠品系中均观察到乳腺发育延迟，从第21天开始并持续至成年（至少第63天，甚至长达18个月）。后续研究确定乳腺可能是对PFOA干扰最敏感的组织之一，因为妊娠期暴露低至0.01 mg/kg/day的剂量即可导致乳腺发育延迟，低于观察到肝脏影响的剂量。乳腺敏感性并非PFAS特有，科学家已观察到双酚A、滴滴涕（DDT）或染料木黄酮等关注化学物质暴露后乳腺发育变化，其剂量低于其他生殖效应。据研究人员所知，尚未有研究比较人类哺乳效应与其他PFAS相关健康效应的敏感性。但多项流行病学研究中该效应的存在表明，该效应发生于人体相关暴露水平。

**Lack of Testing Requirements for Mammary Gland Effects Hinders Hazard Identification and Risk Assessment**
总体而言，美国或欧洲对新化学物质几乎不要求评估乳腺发育或功能。Kay等（2022）和Makris（2011）已全面回顾并描述了美国环境保护署（EPA）、国际人用药品技术要求协调理事会（ICH）或经济合作与发展组织（OECD）制定的指南文件中缺乏乳腺测试要求。这里简要总结这些综述的主要发现，它们与环境化学物质普遍相关。值得注意的是，美国EPA系列870健康效应测试指南（旨在满足农药和化学品的人类健康影响测试要求）中未提及“乳腺”一词，表明完全不要求评估该组织。ICH关于检测人类药物生殖和发育毒性的协调指南S5(R3)也未包括乳腺评估。相反，OECD的一些指南研究确实建议收集乳腺组织，但指南不要求从所有剂量组收集，也未说明应评估的具体终点。2011年，国际科学家要求OECD的扩展一代生殖毒性研究（EOGRTS；测试号443）纳入乳腺评估，但美国EPA不支持该努力，因此要求停滞。目前OECD的EOGRTS指出应从亲代和子代的雄性和雌性动物中收集乳腺，但未提供关于收集哪个特定乳腺、如何保存以进行组织病理学或全组织装片分析，或应进行何种类型分析的指导。值得注意的是，上述哺乳效应通过检查乳腺全组织装片的肺泡发育和退化或使用纵向组织切片最佳观察到，这些影响不易从通常制备的包含皮肤的横向切片中识别。OECD的EOGRTS的另一个问题是建议在断奶后收集乳腺，这一时间点对于理解化学物质暴露对哺乳的功能影响不具有信息性。在缺乏直接测试乳腺发育或功能的情况下，指南研究确实有监测后代健康的建议，这可能提供哺乳缺陷的某些指示。例如，后代的存活、体重、发育以及新生儿的“乳斑”或“乳带”可表明是否发生哺乳。此外，明显的脱水或发病率可能表明哺乳存在问题。如果要使用幼崽体重和发育作为哺乳的替代或间接标志，Kay等（2022）建议除出生日和出生后第四天通常记录的这些终点外，还应额外收集这些终点。然而，OECD的EOGRTS不要求每日体重记录，也不要求其他可间接指示是否发生哺乳的观察。重要的是，这些间接测量无法确定是母亲支持哺乳的能力存在缺陷，还是后代存在毒性效应阻碍了有效哺乳。

**Omission of Mammary Gland Effects Undermines Risk Management Decisions**
尽管缺乏测试要求，仍有越来越多的证据表明乳腺对PFAS暴露非常敏感。2009年乳腺生物学和风险评估专家研讨会达成共识：乳腺生长和分化的变化（包括发育时间变化）是与人类健康相关的关切。改变的乳腺发育可能导致母乳喂养困难和/或后期乳腺癌易感性增加。该研讨会的综合结果于2011年发表，与会者得出结论：“乳腺发育的评估应纳入化学测试指南和风险评估。”然而，历史上风险管理分析和决策对乳腺发育或功能影响的关注极少，包括PFAS的人体流行病学发现与实验动物研究结果一致的情况。最近，美国EPA在制定饮用水中PFOA的最大污染物水平目标（MCLG）时未能充分审查和考虑泌乳持续时间缩短。在其支持法规的毒性分析中，EPA审查了动物证据关于乳腺发育和功能的影响，但未评估相应的流行病学证据，尽管引用了当时可用的六项人体研究中的两项。在提交给美国EPA的评论中，建议该机构应将母乳喂养持续时间缩短作为重要的健康终点进行调查，该终点与显著的经济和社会成本相关。然而，该疏忽在文件定稿时未得到纠正。同样，美国EPA综合风险信息系统（IRIS）近期关于PFDA和PFHxS的毒性评估草案最初未包括泌乳持续时间作为健康终点的讨论，尽管有人体和动物证据可用。在公众评论和同行评审人提出关切后，该终点最终纳入PFDA和PFHxS的最终分析以及PFNA评估草案。或许上述毒性评估中未能充分考虑乳腺和哺乳效应，部分原因是早期文件中不当贬低了乳腺影响，例如2016年美国EPA全氟辛酸（PFOA）饮用水健康建议。该文件中美国EPA称“White等（2011）的数据显示，尽管处理母鼠乳腺发育不如对照完全，但以1 mg/kg/day剂量处理的母鼠所哺育的幼崽体重增加无显著差异。同样，在PFOA暴露且乳腺发育形态延迟的母鼠中，未观察到哺乳挑战反应的差异。”在讨论相同数据时，美国疾病控制与预防中心（CDC）和有毒物质与疾病登记局（ATSDR）于2021年表示“……乳腺效应未导致哺乳支持的负面效应……鉴于产奶量足以支持生长，极低剂量下观察到的乳腺发育延迟的生物学意义不确定，未被视为适合作为MRL的基础。”欧洲食品安全局（EFSA）在2018年对数据的讨论类似。多年来这些机构不断重复相同结论，尽管作者自身结论不支持对影响的否认。所有这些都发生在2014年已系统整理非人类证据且荟萃分析表明PFOA剂量每增加1个单位（mg/kg-d），平均幼崽体重降低0.023 g的背景下。也就是说，这些总结依赖于间接测量，并简化了哺乳期间母鼠与幼崽之间观察到的复杂行为。White等2011年的哺乳挑战仅评估单次哺乳事件中从母鼠传递给幼崽的乳汁量，未考虑幼崽可能存在的代偿性行为。研究作者补充了此背景，指出“这些数据表明新生儿的哺乳行为可能已改变（即每天哺乳事件次数增加或每次哺乳时间延长），以补偿F1母鼠产奶潜力下降，但我们未在本研究中评估这些终点。”此外，此时已有越来越多的流行病学证据表明PFOA暴露导致哺乳效应。因此，EPA、ATSDR和EFSA关于缺乏生物学意义的结论并未得到现有证据的充分支持。在美国，一些州通过在其PFOA风险评估中应用不确定性因子承认了乳腺效应风险的增加。密歇根科学咨询工作组（MI SAW；2019）指出乳腺效应可能不被视为不良，但它们可代表低于选定出发点的内分泌（激素）效应。因此MI SAW针对内分泌效应的数据库局限性应用了额外的不确定性因子。新泽西饮用水质量研究所（NJ DWQI；2017）指出乳腺效应是“PFOA最敏感的系统性终点，具有适合剂量-反应建模的数据。它是PFOA公认的毒理学效应，被认为对风险评估具有不良性和人类相关性。”然而NJ DWQI未选择其为关键效应，因为尚无以改变的乳腺发育作为风险评估基础的先例。相反，NJ DWQI应用了额外的不确定性因子以保护这一更敏感效应。研究人员认为，风险评估中存在忽视乳腺发育和功能影响的历史趋势。如本节所述，并非单一问题导致乳腺和哺乳影响的忽视——在某些情况中，监管机构遗漏了重要出版物；在另一些情况中，他们误解了结果或仅基于较旧的研究进行分析。鉴于已知许多化学物质引起乳腺发育和功能变化，这令人遗憾。希望最新美国EPA IRIS开展的PFAS健康和毒性评估中包含乳腺和哺乳效应标志着方法转变。然而，美国国立卫生研究院减少研究用动物使用的新指南可能会阻碍决策所依赖数据的生成。

**One Health and Public Health Implications**
2021年，美国国家科学院、工程院和医学院（NASEM）成立了特别委员会，发布了关于PFAS检测和健康结局的临床医生指南。该委员会的任务是“向CDC提出关于谁、何时、如何以及检测什么的建议，以及检测风险”。委员会主要依赖现有权威综述，评估PFAS暴露相关健康结局的证据强度。仅纳入此前已被权威机构审查过的终点的新流行病学研究。关于女性生殖相关结局，委员会判定“尚无足够的人类证据表明PFAS与女性生殖效应（包括母乳喂养持续时间）存在关联。”为得出此结论，NASEM委员会审查了当时可用的权威综述和流行病学证据，包括Rosen等（2018）研究和ATSDR的2021年PFAS毒理学概况（引用了Fei等2010、Romano等2016和Timmermann等2017，且如上所述，未能充分考虑乳腺和哺乳效应）。不幸的是，由于NASEM委员会主要依赖流行病学研究得出结论，似乎未考虑证明PFAS改变乳腺发育的动物毒理学数据。然而，NASEM的临床医生指南确实讨论了PFAS进入母乳的转移、这如何影响母亲PFAS体负荷，以及对儿童暴露和健康的潜在影响。可以想象，如果NASEM对泌乳持续时间效应的结论不同，他们或许能提供更好的临床建议以支持母亲。例如，如果已知或怀疑母亲PFAS暴露水平较高，临床医生可鼓励母亲尽早寻求额外的哺乳支持服务。缺乏母乳喂养能力或维持母乳喂养持续时间具有重要的社会和经济成本。母乳喂养最简形式对母亲和家庭无（财务）成本，可按需进行。相比之下，母乳喂养的替代方案是制备婴儿配方奶粉和牛奶，通常以粉末形式销售并用冲调水。尽管这是可用资源，但提供婴儿配方奶粉和牛奶的成本巨大。2017年一份报告评估了美国世界四大制造商的31种母乳替代品，发现当时每名婴儿每月成本在148-264美元之间。2025年NASEM报告称，美国当前次优母乳喂养每年造成172亿美元至超过1000亿美元的成本。较低端估计主要关注因缺乏母乳喂养导致的儿童和母亲感染及死亡率，而较高端估计还考虑了认知损失的成本。此外，无法保证配方奶粉、冲调用水或其他母乳替代品（如牛奶）不含PFAS。一些婴儿配方奶粉、可能用于冲调配方奶粉的瓶装水以及乳制品牛奶中已报告检出PFAS，这些产品均未常规监测PFAS。正如乳腺效应常被排除在毒理学评估之外，PFAS和其他内分泌干扰物的效应也极少在母乳喂养报告中考虑。NASEM最近发布了报告“美国母乳喂养：支持家庭和实现国家目标的策略”，未提及PFAS可能损害母乳喂养，也未提及PFAS和其他持久性化学物质通过母乳转移。为确保公共卫生进步，需要弥合不同公共卫生和科学领域的知识。母乳中存在PFAS使新父母在喂养方式选择上复杂化。现有研究表明，母乳喂养婴儿的血清PFAS水平高于配方奶粉喂养婴儿，但目前尚无已建立的婴儿最低风险水平（MRLs）或母乳的可耐受PFAS摄入量值。然而，值得注意的是，某些PFAS（PFNA、PFOA和PFOS）在母乳中的估计浓度超过了ATSDR基于健康指导值推导的儿童饮用水筛查值，以及更近期的美国EPA国家饮用水PFAS标准。2020年，欧洲食品安全局（EFSA）确定了母亲对PFOA、PFOS、PFHxS和PFNA之和的可耐受每周摄入量（TWI）为4.4 ng/kg体重。该TWI基于不太可能导致1岁母乳喂养儿童出现不良效应的母体血清浓度；然而，这不易外推以理解母乳中PFAS浓度。这种指导值的缺失加剧了居住在PFAS污染社区、考虑母乳喂养并担忧孩子长期健康影响的母亲的决定冲突。CDC坚持认为母乳喂养的益处超过通过母乳暴露PFAS的风险，并建议即使在高度暴露人群中也应继续母乳喂养。鉴于母乳喂养的诸多益处，这可能是正确的建议，但据研究人员所知，目前尚无研究直接衡量母乳喂养的益处与将PFAS转移给婴儿的危害。除了人类健康成本外，还有其他社会成本。例如，在支持NASEM临床指南制定的市政厅会议中，社区成员提出了与农业影响相关的关切。一位第四代奶农描述了他观察到受感染奶牛随时间推移的健康效应，包括泌乳量下降。另一人分享了来自受地下水PFAS高水平影响的地区乳制品的数据，显示奶牛泌乳量随时间下降。假设其他哺乳动物泌乳能力可能受PFAS暴露影响是合理的，然而PFAS污染的农业和生态危害尚未得到充分研究。

**Recommendations**
本评论强调了在化学品管理决策中保护乳腺效应的重要性。适当的乳腺发育对哺乳功能和乳腺健康至关重要。然而，乳腺发育和功能的影响在多种决策背景中大多被忽视。本评论描述了若干乳腺发育或功能效应未被充分考虑或采取行动的实例，尽管有跨地理和社会经济多样化人群的流行病学证据表明PFAS对母乳喂养持续时间的不利影响，且毒理学证据进一步支持。除PFOA外，人们大致不了解PFAS对乳腺发育和功能的影响。鉴于PFAS之间的毒理学相似性，这些效应可能与其他PFAS相关，应在未来研究中调查。例如，可将乳腺发育和功能终点纳入指南研究要求，包括所有两代研究设计。此外，应使用更现代的神经行为系统（能够更好地量化动物一生中的这些行为）在毒理学研究中检验潜在代偿性哺乳行为。出生队列研究中常可获得母乳喂养信息，且母乳喂养作为协变量纳入许多关于婴儿健康的流行病学研究。然而，在评估母亲化学物质暴露对婴儿健康的影响时，很少评估化学物质对母乳喂养的影响。由于许多研究有母亲妊娠期化学物质暴露和母乳喂养持续时间的信息，存在大量未使用的数据潜力。研究人员建议在评估PFAS和其他EDCs对母乳喂养影响的未来研究中使用队列研究现有数据。此外，将PFAS和其他EDCs的暴露信息整合到哺乳咨询和临床指导中存在重要的错失机会。例如，尽管科学证据不断增加，NASEM最近关于促进和支持美国哺乳的共识声明中未考虑EDCs。展望未来，必须承认乳腺变化是风险评估的重要健康效应。当有乳腺和/或哺乳效应的数据可用时，应将其纳入风险管理决策。当数据缺乏时，鉴于许多PFAS共同的毒理学特征，应采用数据库不确定性因子。同样，在向临床医生、医疗系统和新母亲提供关于母乳喂养的最佳实践建议时，应考虑PFAS和其他环境化学物质的影响。NASEM和ATSDR未能为孕妇和哺乳期女性制定具体指导是一个巨大疏忽。展望未来，NASEM应更新其“关于PFAS暴露、检测和临床随访的指南”及其更近期的文件“美国母乳喂养：支持家庭和实现国家目标的策略”，以更好地支持担忧PFAS暴露的孕妇和哺乳期女性。在该小组中纳入该领域专家将有助于确保考虑所有相关证据，并指导改善临床医生（包括哺乳专家）教育的建议和策略。社区感兴趣的相关指导包括在怀孕前和怀孕期间减少PFAS暴露的方法。