《Discover Neuroscience》：Molecular mechanisms, clinical phenotypes, and advances in Huntington’s disease therapeutics
亨廷顿病（Huntington’s disease, HD）是一种进行性遗传性神经退行性疾病，由亨廷顿基因（Huntingtin, HTT）中CAG三核苷酸重复序列异常扩增所致。临床上，HD主要表现为不自主的舞蹈样运动、认知功能下降、行为及精神异常。病理层面，HD的特征为突变型亨廷顿蛋白（mutant Huntingtin protein, mHTT）以核内包涵体形式聚集，以及纹状体和大脑皮质为主的神经元进行性丢失。数十年来，科学研究显著深化了对HD主要病理事件、临床特征及外周组织潜在作用的理解，这些发现为识别更具潜力的生物标志物和潜在治疗靶点奠定了基础。本综述整合了HD的分子与病理学认知，结合近期机制与转化医学进展，旨在阐明疾病病理学未来研究方向并推动新型治疗策略开发。尽管已取得实质性进展，HD仍无法治愈，持续的研究投入仍是必要方向。
1 引言
亨廷顿病（HD）是一种成年起病、单基因、完全外显、进行性常染色体显性遗传神经退行性疾病，由HTT基因（OMIM 613004）中CAG重复序列异常扩增（>36次）导致，编码含延长多聚谷氨酰胺（polyglutamine, polyQ）区域的mHTT。该病为致死性神经退行性疾病，成人患者发病后通常约20年进展至死亡，发病年龄与CAG重复长度呈负相关：36~39次重复对应不完全外显的晚发型HD，40~50次重复对应完全外显的典型成人型HD，>60次重复则对应青少年型HD。由于减数分裂中CAG重复的不稳定性，80%~90%的青少年型HD与父系遗传相关，目前已报道的最长CAG重复为250次。近期一项基于338,963例多祖先全基因组测序（whole-genome sequencing, WGS）的研究构建了串联重复（Tandem Repeat, TR）参考图谱（TR-Atlas），发现HTT基因CAG重复>30次的个体患HD的比值比高达639.8；另一项针对40次CAG重复队列的研究显示其患病率为2.3/10万，较早期临床估计升高3倍。HD三大核心临床特征为运动障碍、认知缺陷和精神异常，传统认为其发病机制以polyQ区域介导的毒性功能获得为主，但近期研究提示正常HTT的功能缺失也参与疾病进程。mHTT聚集还可见于丘脑、下丘脑、黑质致密部等区域，目前尚无根治手段，研究者正致力于开发可延缓或阻止疾病进展的新型疗法。
2 流行病学
HD是多聚谷氨酰胺病中患病率最高的类型，其流行病学受遗传、环境和人口因素共同影响。2022年一项纳入33项2010—2022年研究的系统综述与荟萃分析显示，全球HD汇总发病率为0.48/10万人年，汇总患病率为4.88/10万，较1985—2010年的数据显著上升，欧洲和北美患病率高于亚洲，差异归因于诊断方法改进带来的检出率提升，但仍有研究指出HD存在显著漏诊，需加强疾病认知、遗传咨询与诊断能力。HD发病年龄和严重程度存在显著个体差异，除CAG重复长度外，还受FAN1、MSH3、MLH1、PMS1、PMS2、LIG1等遗传修饰因子调控，HTT基因单倍型差异也导致欧洲（6.37/10万）与中国台湾、大陆（0.1/10万）的患病率差异。
3 亨廷顿基因
HTT基因位于染色体4p16.3，含67个外显子，编码348 kDa、3144个氨基酸的蛋白。其N端含由CAG重复编码的多聚谷氨酰胺（polyQ）基序，正常人群CAG重复为9~35次，平均17~20次；polyQ下游为可能维持蛋白溶解性的多聚脯氨酸（polyproline, polyP）区域，再下游为HEAT重复序列（Huntingtin, Elongation factor 3, A/PR65 regulatory subunit of protein phosphatase 2A, TOR1），由40个氨基酸组成超螺旋α-结构域，介导蛋白-蛋白相互作用。HTT基因全身广泛表达，以睾丸和脑中水平最高，其C端含核输出信号（nuclear export signal, NES），N端含较弱的核定位信号（nuclear localization signal, NLS），正常状态下主要定位于细胞质；polyQ延长会破坏其与核孔蛋白转运启动子区域（Translocated Promoter Region, TRP）的相互作用，导致mHTT核内蓄积。
HTT在胚胎发育、神经发生、内吞作用、囊泡运输和转录调控中发挥关键作用：可通过与Akt丝氨酸/苏氨酸激酶相互作用激活细胞存活通路，通过促进神经上皮细胞同型相互作用参与神经管形成，通过抑制抑制元件-1沉默转录因子/神经元限制性沉默因子（Repressor Element-1 Silencing Transcription factor/Neuron Restrictive Silencing Factor, REST/NRSF）正向调控脑源性神经营养因子（Brain-Derived Neurotrophic Factor, BDNF）转录，还可与α-衔接蛋白、HIP1、HIP14、HAP1等相互作用，作为支架分子调节BDNF囊泡运输和微管依赖性轴突运输。mHTT可被半胱天冬酶（caspase）切割产生含延长polyQ的N端毒性片段，是神经元功能障碍的核心起始事件。
HD最易感的神经元为纹状体γ-氨基丁酸能中型多棘神经元（Medium Spiny Neurons, MSNs）和大脑皮质锥体神经元（Cortical Pyramidal Neurons, CPNs）。基底节通过直接通路和间接通路调控随意运动：间接通路中MSNs表达脑啡肽和D2多巴胺受体，抑制运动皮层活动；直接通路中MSNs表达P物质（substance P）和D1多巴胺受体，促进随意运动发起。疾病早期，间接通路D2受体阳性MSNs优先丢失，导致苍白球外侧部（globus pallidus externa, GPe）对丘脑底核（subthalamic nucleus, STN）的抑制作用增强，苍白球内侧部（globus pallidus interna, GPi）对丘脑VA/VL复合体的抑制作用减弱，丘脑对额叶皮层的兴奋性增强，表现为特征性舞蹈样运动；晚期直接通路D1受体阳性MSNs丢失，则出现少动、帕金森样症状，青少年型HD常伴广泛脑萎缩。
4 临床病理
HD病程分为临床前阶段、前驱阶段和显症阶段：临床前阶段无异常表型；前驱阶段可持续长达10年，仅出现轻微认知和运动功能改变，不影响整体功能；显症阶段以运动缺陷为首发表现，逐渐进展并累及认知，导致日常生活能力下降。运动症状最初表现为手指、脚趾、面部肌肉的远端不自主抽动，随疾病进展扩展至近端和躯干，发展为典型舞蹈样运动，后期出现构音障碍、吞咽困难；精神症状常早于运动症状出现，包括抑郁、焦虑、淡漠、攻击性、妄想等；认知下降表现为执行功能受损、记忆减退、信息处理速度减慢，晚期可出现视空间能力损害。上述临床症状与纹状体为主的神经元功能障碍和丢失直接相关。
5 发病机制
5.1 聚集体形成
mHTT聚集是HD的特征性病理改变，N端片段因更易形成β-折叠淀粉样结构而具有更强细胞毒性，可分布于细胞核、细胞质、树突和轴突终末，并螯合RNA结合、转录、翻译、细胞骨架、线粒体功能等相关蛋白，干扰细胞稳态。传统观点认为聚集体本身具有毒性，但单细胞研究显示可溶性mHTT寡聚体才是毒性来源，且可通过突触传递、外泌体、膜纳米管在细胞间传播，导致病理扩散。近期研究揭示polyQ聚集的阈值机制：36个谷氨酰胺是单个HTT分子内发生“Q拉链”折叠成核的最小长度，短于该长度无法启动聚集；另一项研究证实体细胞DNA不稳定性是核心驱动因素，神经元随年龄增长逐渐积累更长CAG重复，当超过150次阈值时丧失细胞特性并发生变性。
5.2 蛋白酶体功能受损
真核细胞主要通过泛素-蛋白酶体系统（Ubiquitin Proteasome System, UPS）和自噬-溶酶体系统清除错误折叠蛋白：UPS位于细胞核和细胞质，降解可溶性短寿命蛋白；自噬-溶酶体系统位于细胞质，降解长寿命蛋白、聚集体和细胞器。早期研究认为mHTT通过螯合UPS组分抑制其功能，但后续研究显示UPS可降解延长polyQ蛋白，只是mHTT的泛素化修饰模式与野生型不同，阻碍其与泛素修饰酶的相互作用，导致靶向降解效率下降。野生型HTT可作为支架促进选择性自噬，而mHTT虽能通过抑制mTOR诱导自噬空泡形成，但自噬体与溶酶体融合障碍导致降解功能失效，反而形成负反馈加剧毒性累积。
5.3 RNA毒性
突变HTT mRNA的CAG重复区域可折叠形成发夹结构，招募并螯合Muscleblind 1（MBNL1）等RNA结合蛋白，导致剪接异常、核内RNA包涵体形成，还可干扰脆性X智力低下蛋白（Fragile X Mental Retardation Protein, FMRP）、Staufen、UPF1等参与mRNA运输和翻译调控的蛋白功能，阻碍轴突运输并诱发神经元兴奋毒性。
5.4 转录谱紊乱
mHTT可通过直接与肿瘤抑制蛋白p53、CREB结合蛋白（CREB-Binding Protein, CBP）、环磷酸腺苷应答元件结合蛋白（cAMP Response Element-Binding protein, CREB）、过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α（Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Gamma Coactivator 1α, PGC1α）、叉头框蛋白（Forkhead box proteins, FOXPs）、热休克转录因子1（heat shock transcription factor 1, HSF1）、核因子κB（nuclear factor κ light-chain-enhancer of activated B cells, NF-κB）等转录调控因子相互作用，广泛抑制代谢通路相关基因转录。其中p53稳定可诱导线粒体分裂和坏死，PGC1α抑制导致线粒体生物发生和能量代谢障碍，FOXP1在纹状体MSNs中表达下调，REST/NRSF核内蓄积则导致BDNF等神经营养因子转录抑制，共同介导神经元变性。
5.5 表观遗传改变
HD患者脑组织和模型中存在广泛的表观遗传异常，包括DNA甲基化（5-甲基胞嘧啶、5-羟甲基胞嘧啶、7-甲基鸟嘌呤）、组蛋白修饰（H3K9ac、H3K14ac、H3K27ac、H3K4me3、H3K9me3、H3K27me3、组蛋白泛素化）紊乱，可加速脑表观遗传衰老，抑制神经发生相关基因表达，导致认知下降；BDNF启动子IV区高甲基化也与BDNF表达降低直接相关。
5.6 突触功能异常
HTT通过与亨廷顿相关蛋白1（Huntingtin-Associated Protein 1, HAP1）相互作用作为支架连接货物、微管和动力蛋白，调控快速轴突运输；mHTT可通过聚集物阻塞轴突通路、螯合马达蛋白或野生型HTT功能缺失，阻碍BDNF、TrkB及GABAA、AMPA受体的运输，抑制突触兴奋性。
5.7 线粒体生物能量学紊乱
mHTT可与线粒体外膜相互作用，导致钙缓冲能力缺陷，抑制线粒体蛋白TIM23的转运功能，阻碍电子传递链复合物II、III、IV活性，减少ATP生成；还可与线粒体裂变蛋白Drp1（Dynamin-related protein 1）结合增强其活性，导致线粒体过度碎片化，同时降低融合蛋白Mfn1/2、OPA1水平，引发活性氧（reactive oxygen species, ROS）大量产生，最终诱导神经元死亡。
6 HD的治疗
6.1 对症治疗
目前FDA批准用于HD舞蹈症的药物为四苯喹嗪（Tetrabenazine, TBZ）、氘代四苯喹嗪（Deutetrabenazine, DTBZ）和缬苯那嗪（Valbenazine），均通过抑制囊泡单胺转运体2减少突触前多巴胺释放发挥作用；苯二氮?类和NMDA拮抗剂金刚烷胺也可缓解舞蹈症状。抗抑郁药文拉法辛缓释剂可改善抑郁，抗精神病药利培酮、氯氮平用于管理精神病性症状；新型NMDAR正向变构调节剂SAGE-718（Dalznemdor）已获EMA孤儿药资格，可改善认知功能。
6.2 手术干预
毁损手术如苍白球切开术可用于治疗肌张力障碍，但易导致痉挛加重；深部脑刺激（Deep Brain Stimulation, DBS）通过电刺激调节异常神经环路，已成为有前景的干预方式。
6.3 基因组编辑-基因治疗
锌指蛋白（Zinc finger proteins）和CRISPR/Cas9介导的基因编辑已在HD小鼠模型中证实可降低polyQ毒性、改善运动功能；uniQure公司的AMT-130疗法通过腺相关病毒（Adeno-Associated Virus, AAV）递送mHTT靶向序列，单次脑内给药可使疾病进展减缓75%，已进入临床试验。
6.4 核酸疗法
反义寡核苷酸（Antisense Oligonucleotides, ASO）通过结合mHTT mRNA诱导其降解，罗氏公司的Tominersen（IONIS-HTTRx/RG6042）靶向HTT mRNA第36号外显子，可降低突变型和野生型HTT水平，目前处于II期临床试验；Vico公司的VO659为等位基因偏好性ASO，可优先靶向长CAG重复序列，选择性降低mHTT；RNA干扰（RNA interference, RNAi）通过小干扰RNA（small interfering RNA, siRNA）沉默HTT表达，也在临床前研究中显示出潜力。
6.5 小分子药物
PBT2是口服金属螯合剂，可减轻金属介导的氧化应激和蛋白聚集，II期试验显示可改善患者认知；PROTAC（proteolysis-targeting chimera）技术通过连接泛素连接酶实现mHTT靶向降解；SirT1抑制剂Selistat可通过增加mHTT乙酰化促进其自噬降解，已在动物模型中验证疗效；Sigma-1受体激动剂Pridopidine可减轻内质网应激、促进钙稳态和突触可塑性，III期试验显示可延缓未使用抗精神病/抗舞蹈症药物患者的疾病进展；口服剪接调节剂PTC518可促进含提前终止密码子的假外显子 inclusion，剂量依赖性降低HTT mRNA和蛋白水平，目前已进入III期临床试验。
6.6 干细胞治疗
间充质干细胞（Mesenchymal Stem Cells, MSCs）因低免疫原性和易获取性成为研究热点；人胚胎干细胞移植可在HD大鼠模型中改善行为缺陷；SUPT4H1编辑的诱导多能干细胞来源神经前体细胞移植可改善HD小鼠运动功能；三维类器官模型也为细胞移植提供了更接近体内微环境的平台。
6.7 抗体疗法
Semaphorin 4D（SEMA4D）阻断抗体Pepinemab已进入II期临床试验，可抑制神经炎症细胞因子释放；单克隆抗体C6-17可特异性结合mHTT caspase-6切割位点附近区域，阻断其细胞摄取并促进清除。
现有疗法仍存在局限性：对症治疗副作用较多且无法阻止疾病进展，DBS创伤大且需多学科管理，细胞治疗存在免疫排斥风险，抗体难以透过血脑屏障，多数核酸和小分子疗法非选择性降低野生型和突变型HTT，长期安全性仍需验证。
7 讨论
自George Huntington首次描述该病以来，学界已在分子机制和治疗开发上取得显著进展，但HD的多因素复杂性、体细胞不稳定性、外周组织受累特征，以及现有疗法的递送效率、选择性、长期安全性问题，仍使有效疾病修饰疗法开发面临巨大挑战。未来需整合多靶点策略，结合精准递送系统和更接近人类病理的动物模型，才能最终实现HD的有效干预。
8 局限性
本综述聚焦于HD神经元致病机制，未涵盖外周组织非神经元病理机制，也未对各类HD动物模型展开讨论。
