脑动脉病变（Arteriopathy）在持续性新型冠状病毒感染后遗症（post-COVID）头痛与脑雾（Brain Fog）中的作用：一项定量研究

《European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience》：Cerebral arteriopathy and its role in persistent post-COVID headache and brain fog: a quantitative study

　　

脑动脉病变及其在持续性新型冠状病毒感染后遗症（post-COVID）头痛与脑雾（Brain Fog）中的作用的定量研究

摘要

背景：头痛和脑雾是2019年冠状病毒病（COVID-19）感染后的常见症状，炎症和血管病变可能是其潜在的病理生理机制。本研究旨在在一个大型亚洲队列中，阐明持续性新型冠状病毒感染后遗症（long-COVID）患者脑血管受累的程度及其影响。

方法：研究人员前瞻性地收集了持续性（≥3个月）新型冠状病毒感染后遗症头痛或脑雾患者的数据，对照组为COVID-19感染恢复后3个月内无神经系统症状者。采用前循环和后循环局灶性脑动脉病变严重程度评分（Focal Cerebral Arteriopathy Severity Score, FCASS）评估脑动脉病变严重程度，并对该评分进行改良以纳入双侧受累情况（总分：前循环：0–40分；后循环：0–52分）。症状严重程度通过每月头痛天数、偏头痛残疾评估量表（Migraine Disability Assessment, MIDAS）和脑雾严重程度量表（0–10分）进行评估。

结果：共纳入108例患者（男性:女性=27:81），根据症状类别分为四组。症状类别数量越多，前循环-FCASS（联合组6.6[2.1] vs. 头痛组3.6[1.6] vs. 脑雾组4.7[1.7] vs. 对照组0.8[0.6]，单向方差分析p<0.001）和后循环-FCASS（联合组5.5[2.2] vs. 头痛组4.2[1.6] vs. 脑雾组4.4[2.3] vs. 对照组0.8[0.8]，单向方差分析p<0.001）越高。单纯脑雾组较单纯头痛组更易出现前循环受累优势（80.8% vs. 48.0%，p=0.020），但脑雾严重程度仅与后循环-FCASS相关（Pearson's r=0.338，p=0.009），而非前循环-FCASS（Pearson's r=0.173，p=0.195）。

结论：前循环脑动脉病变和灌注不足可能是持续性新型冠状病毒感染后遗症脑雾的基础，然而，新型冠状病毒感染后遗症头痛可能并不单纯依赖于颅内血管的改变。

2019年冠状病毒病（COVID-19）是由严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）感染引起的传染性疾病，造成了全球性的公共卫生危机。除急性期表现外，相当比例的COVID-19患者在感染后持续出现头痛、头晕、情绪改变、疲劳和认知障碍等神经精神症状，这些表现被统称为新型冠状病毒感染后遗症（long-COVID）或COVID-19急性后遗症状（Post-Acute Sequelae of COVID-19, PASC）。流行病学数据显示，约31%–69%的COVID-19患者会发展为long-COVID。其中，头痛是感染后最常见的神经系统症状之一，急性期头痛发生率可达65%，约15%患者报告持续性头痛，且偏头痛样头痛（Migraine-like headache）是最常见表型（51%）。与此同时，"脑雾"作为描述COVID-19后认知症状的非专业术语，涵盖认知障碍、疲劳和抑郁等表现，对患者生活质量造成显著负担。值得关注的是，部分患者可同时出现头痛与其他神经精神症状，这一亚群的病理生理学特征及临床意义尚待深入探究。

现有研究表明，long-COVID神经系统症状的病理生理机制涉及炎症反应、内皮功能障碍（Endothelial dysfunction）及凝血异常（Coagulopathy）所致的血管病变。此外，低皮质醇产生及下丘脑-垂体-肾上腺轴（Hypothalamus-Pituitary-Adrenal axis, HPA轴）功能障碍、灰质厚度减少及脑容量降低等影像学改变亦被报道。脑血管损伤和脑动脉病变（Cerebral arteriopathy）在COVID-19感染期间及之后的存在，提示脑血管病理可能参与了long-COVID的发病机制，但其发生规律及与临床症状的关联尚需进一步明确。基于上述背景，研究人员旨在分析不同post-COVID神经精神症状（脑雾与头痛）与脑动脉病变严重程度之间的关联，以期为临床诊治提供依据。

该研究纳入2022年8月至2024年8月期间在台北荣民总医院神经科门诊就诊的持续性post-COVID头痛和（或）脑雾患者，采用前瞻性队列研究设计，设立post-COVID头痛组、post-COVID脑雾组、联合症状组（头痛合并脑雾）及post-COVID对照组。所有受试者均接受1.5T磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging, MRI）检查，包括轴位T2加权像、轴位T1加权像及三维时间飞跃法磁共振血管造影（Three-Dimensional Time-of-Flight MR Angiography, 3D-TOF MRA）。研究人员采用改良的前循环和后循环局灶性脑动脉病变严重程度评分（Focal Cerebral Arteriopathy Severity Score, FCASS）定量评估脑动脉病变严重程度，该评分系统涵盖双侧血管段并设定相应分值：0分为无受累，1分为不规则或串珠样改变无狭窄，2分为狭窄程度<50%，3分为狭窄程度>50%，4分为闭塞。改良后总分为前循环0–40分、后循环0–52分。症状严重度评估方面，头痛通过每月头痛天数和偏头痛残疾评估量表（Migraine Disability Assessment, MIDAS）量化，脑雾则采用0–10分的自我报告严重程度量表。统计学分析采用SPSS 22.0软件，组间比较采用单向方差分析（One-way ANOVA）配合Tukey事后检验、t检验或卡方检验，相关性分析采用Pearson相关系数，并进行Bonferroni多重比较校正。

研究结果显示，共108例患者（男性:女性=27:81）完成研究，平均37.5[12.0]岁，四组间年龄和性别分布无显著差异。在头痛患者中，89.5%表现为偏头痛样头痛，10.5%表现为紧张型头痛（Tension-Type Headache, TTH）样表现。脑动脉病变严重程度方面，症状类别数量与动脉病变严重度呈正相关：前循环-FCASS以联合组最高（6.6[2.1]），依次为脑雾组（4.7[1.7]）、头痛组（3.6[1.6]）和对照组（0.8[0.6]），组间差异显著（p<0.001）；后循环-FCASS同样呈现联合组（5.5[2.2]）>脑雾组（4.4[2.3]）>头痛组（4.2[1.6]）>对照组（0.8[0.8]）的梯度（p<0.001）。然而，脑雾严重程度仅与后循环-FCASS呈正相关（Pearson's r=0.338，p=0.009），与前循环-FCASS无显著相关（Pearson's r=0.173，p=0.195）；头痛频率则与前后循环-FCASS均无显著相关性。在脑血管受累优势分布方面，持续性神经系统post-COVID症状患者中73.5%存在前循环受累优势；脑雾阳性组前循环优势比例显著高于脑雾阴性组（84.5% vs. 48.0%，p=0.001），而头痛阳性组与阴性组间无显著差异（70.2% vs. 80.8%，p=0.310）。排除联合症状后，单纯脑雾组前循环优势比例高于单纯头痛组（80.8% vs. 48.0%，p=0.020）。

在讨论部分，研究人员指出本研究的核心价值在于采用定量评分系统评估脑动脉病变严重程度，并分析其与临床症状及严重度的关联。研究发现脑雾倾向于前循环受累，而后循环病变严重度与脑雾严重程度相关，提示脑雾是多认知域功能障碍，大脑皮层灌注不足在其发生中起关键作用，后循环受累可能具有叠加效应。既往灌注研究已证实，COVID-19后持续认知障碍患者存在双侧额叶、颞叶和顶叶区域脑低灌注，单光子发射计算机断层显像（Single Photon Emission Computed Tomography, SPECT）研究亦发现认知功能障碍合并体位性心动过速综合征（Postural Orthostatic Tachycardia Syndrome, POTS）患者存在外侧前额叶和感觉运动皮层脑血流降低，与本研究观察到的前循环低灌注更为显著的结果一致。

对于post-COVID头痛，研究人员提出其可能反映持续的后感染性炎症，这是头痛加重的重要诱因。流感样疾病是发作性头痛向慢性头痛转变或新发每日持续性头痛（New Daily Persistent Headache, NDPH）的危险因素。然而，单纯post-COVID头痛组前、后循环受累比例相近（48% vs. 52%），提示其可能主要由炎症机制及脑膜伤害性感受器激活驱动，而非单纯由前或后循环脑动脉病变分布决定；降钙素基因相关肽（Calcitonin Gene-Related Peptide, CGRP）水平升高及三叉神经血管通路（Trigeminovascular pathway）激活在post-COVID头痛中更为重要。这一发现表明，即使临床表现类似偏头痛，post-COVID头痛的病因也可能并非源于颅内血管改变或低灌注。

研究人员进一步比较了本研究与儿童卒中相关脑动脉病变的差异：前者多为双侧受累，而后者多为单侧；水痘-带状疱疹病毒（Varicella Zoster Virus, VZV）是儿童局灶性脑动脉病变的经典原因，而COVID-19后动脉病变同样呈炎症性起源。内皮功能障碍、高凝状态及血栓形成等机制可能共同导致了本研究的神经影像学发现。在临床意义层面，研究人员建议对于症状持续超过3个月（每月≥15天）的患者应考虑行脑神经网络成像检查，以识别脑动脉病变或血管痉挛等并发症。值得注意的是，28.9%的post-COVID头痛和（或）脑雾患者MRA可见脑动脉串珠样改变伴局灶性狭窄，提示合并血管痉挛可能，这与既往报道的脑动脉病变和血管痉挛可共存于同一患者的发现一致，因此神经影像学评估不应仅限于伴"红旗征"（如霹雳样头痛）的患者。对于合并脑动脉病变和血管痉挛的患者，钙通道阻滞剂（如尼莫地平）可能是合理的治疗选择。

研究局限性方面，研究人员坦言：本研究仅纳入症状严重且持续的患者（每月≥15天、持续≥3个月），不能代表更广泛post-COVID人群；匹配病例对照设计使各组人数均等分布，而非反映实际人群中的症状分布；未能比较COVID-19前后的脑MRA，因无法前瞻性地招募将发生持续性post-COVID症状且疫情前已行MRI检查的患者，但通过排除年龄≥65岁及血管危险因素患者最大程度减少了既存脑血管病理的混杂；未采用血管壁成像（Vessel wall imaging）等技术区分血管病变的确切机制，未来研究需进一步探索脑动脉改变的本质。

研究结论部分原文为："Cerebral arteriopathies are observed in patients with persistent post-COVID brain fog or headache. Hypoperfusion in the anterior circulation may underlie post-COVID brain fog, with posterior circulation involvement having an additive effect. The development of persistent post-COVID headaches, however, may not solely depend on changes in intracranial vessels."译文：研究人员观察到持续性新型冠状病毒感染后遗症脑雾或头痛患者存在脑动脉病变。前循环低灌注可能是新型冠状病毒感染后遗症脑雾的基础，后循环受累具有叠加效应。然而，持续性新型冠状病毒感染后遗症头痛的发生可能并不单纯依赖于颅内血管的改变。